现代肿瘤医学２０１５年３月 第２３卷第６期 ＭＯＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｒ．２０１５。ＶＯＬ．２３，ＮＯ．０６ ・８７１・ 肝细胞癌中ＦＧＦ信号通路的作用机制及靶向治疗 沈艺南，何海冠，王舟种，卢军华 Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｓｈｅｎ Ｙｉｎａｎ，Ｈｅ Ｈａｉｇｕａｎ，Ｗａｎｇ Ｚｈｏｕｃｈｏｎｇ，Ｌｕ Ｊｕｎｈｕａ Ｔｈｅ ５ｔｈ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＨｅｐａｔｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｅａｓｔｅｒｎ Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ 妇ｅ ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００４３８， Ｃｈｉｎａ． 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ｉｓ ｔｈｅ ｔｈｉｒｄ ｌｅａｄｉｎｇｃａｕｓｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ—ｒｅｌａｔｅｄ ｄｅａｔｈｓ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ，ａｎｄ ｂｏｔｈ ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔｄｅｃａｄｅｓ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＦＧＦ）ｉｎｖｏｌｖｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅ－ ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ａｎｄ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ ＨＣＣ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｍａｉｎｌｙ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＦＧＦ ｉｎ ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＨＣＣ，ａｎｄ ｄｉｓｃｕｓｓｅｓ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔｓ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｉｆｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ Ｍｏｄｅｍ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１５，２３（０６）：０８７１—０８７３ 【指示性摘要】肝细胞癌作为一种常见的恶性肿瘤，在肿瘤相关致死原因中排第三位，其发生率和死亡率在近 十年来呈上升趋势。成纤维细胞生长因子是一类具有基因多效性功能的多肽细胞因子家族，其参与了肝硬 化的发展，同时也是肝细胞癌的危险因素之一。本文通过系统复习相关文献，总结了成纤维细胞生长因子在 肝细胞癌发生、发展过程中的分子机制，并讨论了其在肝癌靶向治疗中的潜在靶点。 【关键词】肝细胞癌；成纤维细胞因子；分子机制；靶向治疗 【中图分类号】Ｒ７３５．７ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１５．０６．４１ 【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１５）０６—０８７１—０３ 肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）作为一种常见 ＨＣＣ发生、发展过程中的分子机制，并讨论了其在肝癌靶向 治疗中的潜在靶点。 的恶性肿瘤，在肿瘤相关致死原因中排第三位，其发生率和 死亡率在近十年来呈上升趋势…。ＨＣＣ作为一种高度血管 化的肿瘤，约占所有肝脏恶性肿瘤的８５％，大多数患者确诊 时肿瘤已经处于晚期。外科手术仍然是治疗ＨＣＣ的最主要 手段，但是外科手术的低切除率和高复发率，迫使人们深入 １ ＦＧＦ信号通路在正常肝及慢性肝病过程中的作用机制 研究证明，ＦＧＦ１９（主要来源于回肠）主要调节肝细胞胆 汁酸分泌、胆固醇代谢以及胰岛素的敏感性。而法尼酯Ｘ受 体（ＦＸＲ）是代谢性核受体超家族中的一员，在调节胆汁及脂 类等物质代谢、维持内环境的稳定方面发挥着重要作用。 ＦＸＲ主要引导ＦＧＦ１９的产生，随后通过ＦＧＦＲ４传导信号，而 后者主要在成熟肝细胞中表达。ＦＧＦ１９／ＦＧＦＲ４的转录影响 主要包括ＣＹＰ７Ａ１以及乙酰辅酶Ａ羧化酶２（ＡＣＣ２）的抑制。 研究肝癌的发病、转移和侵袭过程中的分子机制，来开发更 有效的早期诊断和治疗手段 Ｊ。随着肝癌相关分子机制的 研究，以索拉非尼为代表的分子靶向治疗逐渐地进入到了人 们的视野当中。 成纤维细胞生长因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ，ＦＧＦｓ）是 一ＡＣＣ２将乙酰辅酶Ａ转化为丙二酰辅酶Ａ，后者是肉碱棕榈 酰基转移酶一１的一类受体并引导脂肪酸的氧化。可见， ＦＧＦ１９通过抑制ＡＣＣ２从而增强了脂肪酸的氧化 。ＦＧＦ 类具有基因多效性功能的多肽细胞因子家族，主要参与细 胞生长、血管生成、伤口愈合以及组织修复等多种过程。研 究证明，ＦＧＦｓ参与了肝硬化的发展，同时也是ＨＣＣ的危险因 素之一 Ｊ。通过系统复习相关文献，我们总结了ＦＧＦｓ在 【收稿日期】 ２Ｏｌ４—０８—２０ 家族的另一个成员ＦＧＦ２１主要参与肝脏中脂肪以及葡萄糖 代谢的。在非酒精性脂肪肝患者中，ＦＧＦ２１的血清浓度 升高，而肝ＦＧＦ的ｍＲＮＡ与血清中ＦＧＦ的ｍＲＮＡ均与肝内 甘油三酯呈正相关。另外有研究证明，相对于葡萄糖代谢以 及胰岛素的敏感性而言，ＦＧＦ２１似乎对脂质代谢的影响更 大 。 【修回日期】 ２０１４—０９一ｌ６ 【基金项目】 国家自然科学基金资助项目（编号：８１ １７２０２０，８１３７２２ ６２） ＦＧＦ１、ＦＧＦ２主要与肝星状细胞的激活相关。。 。肝硬化 患者ＦＧＦ２的血清浓度增加，并随着ＨＣＣ发展而升高 。研 究者对基因敲除ＦＧＦ１、ＦＧＦ２的小鼠进行研究后发现，小鼠 胶原蛋白 １（Ｉ）的表达量以及四氯化碳所致肝硬化的纤维 【作者单位】 第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外五科，上海 ２ＯＯ４３８ 【作者简介】 沈艺南（１９８７一），男，浙江富阳人，硕士，医师，主要从 事肝癌的手术治疗及肝癌发病机制的基础研究。Ｅ— ｍａｉｌ：６９１００１４１３＠ｑｑ．ｃｏｒｎ 化程度都呈下降趋势，表明ＦＧＦ１、ＦＧＦ２对肝纤维化过程中 胶原蛋白的沉积起重要作用 Ｊ。相反，另有研究发现ＦＧＦＲ４ 敲除后反而增强了四氯化碳所致肝硬化的纤维化程度，表明 ・８７２・ 沈艺南，等 肝细胞癌中ＦＧＦ信号通路的作用机制及靶向治疗 ＦＧＦＲ４对慢性肝脏损伤具有保护作用 。 ２ ＦＧＦ的相关及下游信号通路 ４８％的ＨＣＣ可检测到ＦＧＦ１９的表达。另外，ＦＧＦ１９的表达 与肿瘤的大小、巴塞罗那分期（ｂａｒｃｅｌｏｎａ ｃｌｉｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ， 研究表明，ＦＧＦ受体以二聚体作为信号，并通过配体依 赖的二聚作用引起受体结构一系列构象改变从而激活细胞 内的激酶域，最终导致酪氨酸激酶域以及细胞内区分子问转 磷酸化。受体上磷酸化酪氨酸残基主要是为衔接蛋白起锚 点定位的作用，后者同样也可能直接被ＦＧＦＲ磷酸化，从而 ＢＣＬＣ）以及肿瘤早期复发呈正相关。因此，高血清水平的 ＦＧＦ１９可能提示了肝癌切除术后肿瘤的早期复发以及患者 较差的预后 。此外，ＦＧＦＲ４在ＨＣＣ样本以及ＨＣＣ细胞株 中同样存在高表达 。 ４新型ＦＧＦＲ靶点多激酶抑制剂 激活多个信号转导通路 。尽管ＦＧＦＲ基质２（ＦＲＳ２）作为 一由于ＦＧＦ／ＦＧＦＲ信号通路在ＨＣＣ以及肝纤维化过程中 类衔接蛋白可以绑定于诸如神经营养性酪氨酸激酶受体１ 存在致瘤作用，因此以ＦＧＦ／ＦＧＦＲ信号通路为靶点治疗ＨＣＣ 将是一种值得深入研究的思路。目前，多种以ＦＧＦＲ为靶点 的抗肿瘤药物已被开发出来，而且这些药物均属于多激酶抑 制剂类。另外，单克隆抗体类药物也已见报道，但是它们尚 未进入临床评估阶段。 酪氨酸激酶抑制剂布立尼布是ＶＥＧＦ受体２（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２，ＶＥＧＦＲ ２）以及ＦＧＦＲ１—３ 型（ＮＴＲＫ１）、ＲＥＴ以及间变性淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）等酪氨酸激 酶受体，但它对ＦＧＦＲｓ仍具有高度特异性 。ＦＲＳ２主要通 过其磷酸酪氨酸激酶结合域（ＰＴＢ）绑定于ＦＧＦＲｓ的胞内区 由近膜区。在某些定位点，已激活的ＦＧＦＲ磷酸化ＦＲＳ２允 许衔接蛋白信号分子抗体以及生长因子受体结合蛋白２ （ＧＲＢ２）的聚集，从而激活ＲＡＳ以及下游的ＲＡＦ和ＭＡＲＫ 信号通路 。此外，一类涉及了ＰＤＫ的复合物与ＧＲＢ 一的双重抑制剂。在一项研究中，研究者对异体肿瘤移植的小 鼠模型进行布立尼布治疗，结果显示布立尼布可有效抑制胸 腺、肺以及结肠肿瘤的ＦＧＦＲ１和ＶＥＧＦＲ２，同时也可抑制肿 ２相关结合蛋白１（ＧＡＢ１）结合形成了一类新的复合物，从 在受体细胞内的某一位点，磷脂酶Ｃ－？（ＰＬｃ ）的Ｓｒｃ同 而ＡＫＴ依赖的细胞凋亡信号通路 。 瘤的增大以及内皮细胞的增殖 。此外，布立尼布可显著 地抑制ＨＣＣ小鼠模型中肿瘤的生长以及血管的形成 。从 布立尼布的ＩＩ期临床实验反馈的数据来看，其表现出了有效 的抗肿瘤活性 －２６ ３，而ＩＩＩ期临床实验仍在进行中。 Ｉｎｔｅｄａｎｉｂ（ＢＩＢＦ １１２０）是一种新型口服有效的血管生成 抑制剂，可同时作用于血管生成过程中涉及的３种关键受体 家族：ＶＥＧＦＲ、血小板源生长因子受体（ｐｌａｔｅｌｅｔ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＤＧＦＲ）以及成纤维细胞生长因子受体 源结构域（ＳＨ２）与磷酸酪氨酸激酶残基的羧基端结合 。 ＰＬＣ 被激活后，将４，５一磷脂酰肌醇磷酸氢盐（ＰＩＰ２）水解 为３，４，５一磷脂酰肌醇磷酸氢盐（ＰＩＰ３）以及甘油二脂 （ＤＡＧ），随之激活蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ），后者通过磷酸化ＲＡＦ 促进了ＭＡＰＫ信号通路的激活 。基于这样的细胞机制， 其他诸如ｐ３８ ＭＲＰＫ信号通路、Ｊｕｎ氨基末端信号通路、信号 传导子及转录激活子（ＳＴＡＴ）信号通路 和核糖体蛋白ｓ６ 激酶２（ＲＳＫ２）” 同样也能被ＦＧＦＲｓ激活。 ３ ＦＧＦ信号通路在ＨＣＣ中的作用机制 （ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＦＧＦＲ）。在一项研究中，对 ＨＣＣ细胞株使用Ｉｎｔｅｄａｎｉｂ可有效地减缓细胞的生长，而应 用于小鼠模型时可明显抑制肿瘤生长及血管形成 。在一 项以肺纤维化病人为研究对象的ＩＩ期临床随机对照实验中， Ｉｎｔｅｄａｎｉｂ相对于安慰剂可有效缓解患者肺功能下降并改善 其生活质量 。因此，Ｉｎｔｅｄａｎｉｂ可能对肝纤维化的发展也 有抑制作用。 目前，大部分ＨＣＣ是从肝炎肝硬化发展演变而来的。 而在健康肝细胞中所表达的ＦＧＦ１、ＦＧＦ２并不显著，但是它 们往往在发生肝炎肝硬化或者ＨＣＣ后显著升高。研究证 明，ＦＧＦ２通过自分泌机制促进ＨＣＣ的增殖，同时激活了肿 瘤侵袭力并引导肿瘤血管再生ⅢＪ。有研究者对ＨＣＣ细胞株 内ＦＧＦｓ以及ＦＧＦＲｓ的ｍＲＮＡ表达进行了研究，结果显示除 Ｈｕｈ６、Ｈｕｈ７外，所有的ＨＣＣ细胞株均表达了ＦＧＦ１、ＦＧＦ２的 Ｔｓｕ一６８（ＳＵ６６６８）是一种新型血管内皮细胞生长因子 抑制剂，其主要靶点为ＦＧＦＲｓ、ＶＥＧＦＲｓ以及ＰＤＧＦＲ，在一项 以晚期ＨＣＣ患者为研究对象的ＭＩＩ期临床试验中其被证明 具有一定的治疗效果 。目前，、日本以及韩国共同进 行的一项ＩＩＩ期临床试验正在募集晚期ＨＣＣ患者，目的在于 评估ＴＡＣＥ联合ＴＳＵ一６８对于ＨＣＣ的治疗效果。 另外，Ｅ一３８１０是血管内皮生长因子受体和纤维母细胞 生长因子受体的强效抑制剂，已在多个肿瘤模型（包括 ＨＣＣ）中被证明具有抗肿瘤及抗血管生成活性 。 ５结语 ｍＲＮＡ。同样，除外ＰＬＣ／ＰＲＦ／５，其余细胞株均表达了ＦＧＦＲ 的ｍＲＮＡ。另外，研究发现ＦＧＦ１、ＦＧＦ２可刺激ＨＣＣ细胞增 殖，从而说明了ＨＣＣ的增殖可能是通过ＦＧＦ信号通路进行 的㈨。 研究表明，ＦＧＦ８亚群成员ＦＧＦ８、ＦＧＦ１７以及ＦＧＦ１８同 样对ＨＣＣ存在致瘤作用。在８２％的ＨＣＣ中，ＦＧＦ８亚群或 者它们的共同受体ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及ＦＧＦＲ４存在表达上调。 相反，通过微干扰ＦＧＦ１８的ＲＮＡ表达可以降低ＨＣＣ细胞的 生存力以及克隆性增殖能力。而ＥＲＫ以及ＡＫＴ／ｍＴＯＲ信号 通路似乎也参与了这些作用。另外，ＦＧＦ８、ＦＧＦ１７以及 ＦＧＦ１８可刺激ＨＣＣ来源肌成纤维细胞的生长，并诱导肝脏 内皮细胞的增殖以及脉管形成。由于肌成纤维细胞富含血 管内皮生长因子，因此ＦＧＦ８亚群可能通过增加肌成纤维细 胞的数量从而促进ＨＣＣ的血管生成 。然而有趣的是，过 表达转基因小鼠肝脏中的ＦＧＦ１８可阻碍肝脏重量的增加以 及肿瘤细胞的增殖 。 另有研究表明，ＦＧＦ１９亚群成员ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２１以及 总而言之，ＦＧＦ信号通路参与了ＨＣＣ发展过程中的多 种分子机制，并发挥了重要的作用。因此，以ＦＧＦ信号通路 为靶点的ＨＣＣ靶向治疗药物值得期待。目前已有多种类似 药物正处于临床验证阶段并已取得了良好的效果。然而药 物的耐药、毒副作用以及高昂的费用仍然是亟待解决的问 题。 【参考文献】 ［１］ Ａｈｅｋｒｕｓｅ ＳＦ，ＭｃＧｌｙｎｎ ＫＡ，Ｒｅｉｃｈｍａｎ ＭＥ．Ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏ— ｍａ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ＦＧＦ２３通过与ＦＧＦＲ的交互作用从而影ｎｉｃｈｅ瘤的代谢。约 ｆｒｏｍ １９７５ ｔｏ ２００５［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００９，２７（９）：１４８５—１４９１． 现代肿瘤医学２０１５年３月 第２３卷第６期 ＭＯＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｒ．２０１５，ＶＯＬ．２３，ＮＯ．０６ ・８７３・ ［２］ 沈艺南，卢军华，杨田．肝细胞癌相关分子机制研究新进展 ［１８］ Ａｓａｄａ Ｎ，Ｔａｎａｋａ Ｙ，Ｈａｙａｓｈｉｄｏ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｆｂｒｏｂｌａｓｔ ［Ｊ］．肝胆外科杂志，２０１４，２２（２）：１５７—１６０． ［３］ Ｓｈａｃｋｅｌ ＮＡ，ＭｃＧｕｉｎｎｅｓｓ ＰＨ，Ａｂｂｏｔｔ ＣＡ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００２， １６０（２）：６４１—６５４． ［４］ Ｈｏｌｔ ＪＡ，Ｌｕｏ Ｇ，Ｂｉｌｌｉｎ ＡＮ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ —－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｉｇｎａｌ ｃａｓｃａｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｂｉｏｓｙｎ－ ｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，２００３，１７（１３）：１５８１—１５９１． ［５］ Ｌｉ Ｈ，Ｆａｎｇ Ｑ，Ｇａｏ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ２１ ｌｅｖｅｌｓ ａｒｅ ｉｎ・ ｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ａｒｅ ｃｏｒｒｅｌａ・ ｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｉｃ ｔｒｉｇｌｙｅｅｒｉｄｅ［Ｊ］．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１０，５３（５）：９３４— ９４０． ［６］ Ｆｉｂｂｉ Ｇ，Ｐｕｃｃｉ Ｍ，Ｇｒａｐｐｏｎｅ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｅ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｉｔｏ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｎｔｒｏｌ ｂｙ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９９，２９（３）：８６８ ８７８． ［７］ Ｊｉｎ～ｎｏ Ｋ，Ｔａｎｉｍｉｚｕ Ｍ，Ｈｙｏｄｏ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏ・ ｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓ・ ｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ Ｇａｓｔｏｒｅｎｔｅｒｏｌ，１９９７，３２（１）：１１９—１２１． ［８］ Ｙｕ Ｃ，Ｗａｎｇ Ｆ，Ｊｉｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｔｙｐｅ １ ａｎｄ ２ ｉｎ ｃａｒｂｏｎ ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ—－ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｉｆｂｒｏｇｅｎ－・ ｅｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００３，１６３（４）：１６５３—１６６２． ［９］ Ｙｕ Ｃ，Ｗａｎｇ Ｆ，Ｊｉｎ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃａｒｂｏｎ ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅ～ｉｎ— ｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｉｆｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ＦＧＦＲ４一ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００２，１６１（６）：２００３—２０１０． ［１０］ Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ ＶＰ，Ｌａｘ Ｉ，Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｆｉ－ ｂｒｏｂｌｓａｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ， ２００５，１６（２）：１３９—１４９． Ｇｏｔｏｈ Ｎ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ＦＲＳ２ ｆａｍｉｌｙ ｄｏｃｋｉｎｇ／ｓｃａｆｆｏｌｄ ａｄａｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ，２００８，９９（７）： １３１９—１３２５． ［１２］ Ａｈｏｍａｒｅ ＤＡ，Ｔｅｓｔａ ＪＲ．Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＫＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈ— ｗａｙｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００５，２４（５Ｏ）：７４５５— ７４６４． ［１３］ Ｐｅｔｅｒｓ ＫＧ，Ｍａｒｉｅ Ｊ．Ｗｉｌｓｏｎ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ＦＧＦ ｒｅ－ ｃｅｐｔｏｒ ａｂｏｌｉｓｈｅｓ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎ０ｓｉｔ０ｌ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ａｎｄ Ｃａ ｌｆｕｘ ｂｕｔ ｎｏｔ ｍｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，３５８（６３８８）：６７８—６８１． ［１４］ Ｋｌｉｎｔ Ｐ，Ｃｌａｅｓｓｏｎ—Ｗｅｌｓｈ Ｌ．Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ，１９９９，４：Ｄ１６５一Ｄ１７７． ［１５］ Ｈａｒｔ ＫＣ，Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ＳＣ，Ｋａｎｅｍｉｔｓｕ ＭＹ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔａｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＦＧＦＲ１，ＦＧＦＲ３，ａｎｄ ＦＧＦＲ４［Ｊ］． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９（２９）：３３０９—３３２０． ［１６］ Ｋａｎｇ Ｓ，ＥｌｆＳ，Ｄｏｎｇ Ｓ，ｅｔａ１．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３ ａｓ－ ｓｏｃｉａｔｅｓ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ ｐ９０ ＲＳＫ２，ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ ＲＳＫ２ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００９，２９（８）：２１０５—２１１７． ［１７］ Ｋｉｎ Ｍ，Ｓａｔａ Ｍ，Ｕｅｎｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｇｕ－ ｌａｔｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｍａ ｃｅｉｌｓ ｂｙ ａｎ ａｕ－ ｔｏｃｒｉｎｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，１９９７，２７（４）：６７７—６８７． ｒｇｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｍａ—ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ ＢｉｏｌＡｎｉｍ，２００３，３９（７）：３２１—３２８． ［１９］Ｇａｕｇｌｈｏｆｅｒ Ｃ，Ｓａｇｍｅｉｓｔｅｒ ｓ，Ｓｃｈｒｏｔｔｍａｉｅｒ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ８ ｓｕｂｆａｍｉｌｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｎｅｏａｎ￣ｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， ２０１１，５３（３）：８５４—８６４． ［２０］Ｈｕ ＭＣ，Ｑｉｕ ＷＲ，Ｗａｎｇ ＹＰ，ｅｔ ａ１．ＦＧＦ一１８，ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆｍａｉｌｙ，ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｈｅｐａｔｉｃ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１９９８，１８（１０）：６０６３—６０７４． ［２１］Ｈｙｅｏｎ Ｊ，Ａｈｎ Ｓ，Ｌｅｅ ＪＪ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ— ｔｏｒ １９ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｔｏ— ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ，２０１３，５８（７）：１９１６—１９２２． ［２２］Ｔｓｏｕ ＡＰ，Ｗｕ ＫＭ，Ｔｓｅｎ ＴＹ，ｅｔ ａ１．Ｐａｒａｌｌｅｌ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅｓ：Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｇｅ— ｎｏｍｉｃｓ，１９９８，５０（３）：３３１—３４０． ［２３］ Ｂｈｉｄｅ ＲＳ，Ｌｏｍｂａｒｄｏ ＩＪ，Ｈｕｎｔ ＪＴ，ｅｔ １ａ．Ｔｈｅ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｂｒｉｖａｎｉｂ，ａ ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏ— ｔｈｅｌｉｌａ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—－２ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｂｌｓａｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅ－－ ｃｅｐｔｏｒ一１ ｋｉｎａｓｅｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２０１０，９（２）：３６９—３７８． ［２４］Ｈｕｙｎｈ Ｈ，Ｎｇｏ ＶＣ，Ｆａｒｇｎｏｌｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｂｒｉｖａｎｉｂａｌａｎｉｎａｔｅ，ａ ｄｕａｌ ｉｎ— ｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌａ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｒｇｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ，ｉｎｄｕｃｅｓ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌｒａ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００８，１４（１９）：６１４６—６１５３． ［２５］Ｐａｒｋ ＪＷ，Ｆｉｎｎ ＲＳ，Ｋｉｍ ＪＳ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ ＩＩ，ｏｐｅｎ—ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｂｒｉｖａｎｉｂ ａｓ ｆｉｒｓｔ—－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅｐａｔｏ・－ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１１，１７（７）：１９７３— １９８３． ［２６］Ｆｉｎｎ ＲＳ，Ｋａｎｇ ＹＫ，Ｍｕｌｃａｂｙ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ ＩＩ，ｏｐｅｎ—ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｂｒｉｖａｎｉｂ ａｓ ｓｅｃｏｎｄ—ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌｒａ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１２，１８（７）： ２０９０—２０９８． ［２７］ Ｋｕｄｏ Ｋ，Ａｒａｏ Ｔ，Ｔａｎａｋａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＢＩＢＦ １１２０，ａ ｔｒｉｐｌｅ ａｎｇｉｏｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆＶＥＧＦＲ２＋ｐＴｙｒ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｌｅｕｋｏｅｙｔｅｓ ａｓ ａ ｐｈａｒｍａｅｏｄｙｎａｍｉｃ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１１，１７（６）：１３７３—１３８１． ［２８］Ｒｉｃｈｅｌｄｉ Ｌ，Ｃｏｓｔａｂｅｌ Ｕ，Ｓｅｌｍａｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ａ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉ— Ｂａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｉｆｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｓｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１１，３６５（１２）：１０７９—１０８７． ［２９］Ｋａｎａｉ Ｆ，Ｙｏｓｈｉｄａ Ｈ，Ｔａｔｅｉｓｈｉ Ｒ，ｅｔ １ａ．Ａ ｐｈａｓｅ １１＂１１ ｔｒｉｌａ ｏｆｔｈｅ ｏｒｌａ ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ ＴＳＵ—－６８ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅｐａｔｏ－－ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ ２０１１．６７ （２）：３１５—３２４． ［３０］Ｂｅｌｌｏ Ｅ，Ｃｏｌｅｌｌａ Ｇ，Ｓｃａｒｌａｔｏ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｅ一３８１０ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ｄｕａｌ ｉｎ— ｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＶＥＧＦＲ ａｎｄ ＦＧＦＲ ｔｈａｔ ｅｘｅｒｔｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｕｌ－ ｔｉｐｌｅ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１１，７１（４）：１３９６— １４０５． （编校：贺鲁宁）
