・综述・∞春医学工农２０１０年１月第１７卷第１期离子通道调整与新药研制——胃肠离子通道病研究最新进展欧阳守，黄伟锋，张慧（厦门市医药研究所，福建厦门３６１００３）【摘要】本文概述近年来尤其是最近５年，胃肠平滑肌和肠神经细胞离子通道及其与消化道疾病关系研究的最新进展，总结了可能用于新疗法、新药研制的新靶点，提出离子通道调整及修饰，应是今后与离子通道特性改变密切相关的功能性胃肠道疾病的诊治的方向。【关键词】胃肠离子通道病；离子通道调整；修饰；靶点文献标识码：Ａ文章编号：１６７４－４６５９（２０１０）０１－０１３５－０５中图分类号：Ｒ５７Ｔ０ＳｅｇｌｌＩａｔｅｔｈｅＳｔａｔｅｏｆＩｏｎＣｈａｎｎｅｌａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＮｏｖｅｌＤｒｕｇｓ・————－・－—ＴｈｅＮｅｗｅｓｔＰｒｏｇｒｅｓｓＯＵＹＡＮＧＳｈｏｕ，ＨＵＡＮＧｏｎＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＣｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓＷｅ扣，强ＺＨＡＮＧ日耐Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＸｉａｍｅｎⅨ妇船ｎＭｅ击ｃｉａｅＲｅｓｅａｒｃｈ３６１００３，傩讥一ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅａｎｄｅｎｔｅｒｉｃｎｅｒｖａｌｃｅｌｌｓｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｔｏ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｉｓａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｐａｐｅｒｏｖｅｒｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｂｏｔｈｏｆｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｄｉｓｅａｓｅｓｆｏｒｔｈｅｐａｓｔｆｉｖｅｙｅａｒｓ．Ｂｙｓｕｍｍａｒｉｚｉｎｇｔｈｅｎｅｗｔａｒｇｅｔｓｐｏｓｓｉｂｌｅｄｅｖｅｌｏｐｅｔｈｅｎｅｗｏｒｔｈｅｒａｐｉｅｓａｎｄｎｏｖｅｌｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ，ｔｈｅａｕｔｈｏｒｓｃｏｎｓｉｄｅｒｔｈａｔｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｔｈｅｓｔａｔｅｏｎｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓｗｏｕｌｄｉｎｆｕｔｕｒｅｂｅａｐｒｉｎｃｉｐｌｅｔｏｔｒｅａｔｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｄｉｓｅａｓｅｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈａｌｔｅｒｅｄｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ；Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｔａｔｅｏｎｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓ；Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ；Ｔａｒｇｅｔｓ前言《中华消化杂志》报道：２００５年１１月１１日一１４Ｅｔ在武阐明胃肠离子通道的分子学基础．……同时加深对离子通道结构、信号转导、功能与疾病表型关系的理解。为未知的胃肠离汉召开的第六届全国胃肠动力学术会议。欧阳守研究员首次系统介绍了离子通道异常与胃肠疾病的关系。认为阐明胃肠离子通道病的分子学基础，将为疾病的诊断、鉴别诊断和治疗提供新的途径Ｉｔ］；《新医学》报道：欧阳守教授的报告题目是“胃肠动力学中一个崭新的课题‘离子通道病”’。离子通道是１个拥有超过４００个相关蛋白的大家族．占人类基因库的资源超过ｌ％。离子通道病是反映相关的先天性基因错义的一个新种类。子通道功能的确定提供线索……：谢鹏雁也以“紧跟研究热点推动我国胃肠动力学研究”为题在（ｏｅ国医刊》报道：欧阳守教授讲授ｒ离子通道生理、基因、目前研究现状和应用。强调了胃肠离子通道病分子生物学基础研究．……还可能引发胃肠疑难病症诊治的巨变。２００４年Ｍａｌｙｋｈｉｎａ就曾提出胃肠“ｅｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ”的概念［２１。２００９年２月Ｓａｉｔｏ【３】首次以“胃肠离子通道病”命名肠易激综合征（ＩＢＳ）。他们报告Ｇ２９８Ｓ—ＳＣＮ５Ａ错义突变引起全收藕日期：２００９－－０９—１３修回日期：２００９—１０－２０细胞Ｎａ＋电流显著减少以及Ｎａ，１．５功能缺失。暗示ＳＣＮ５Ａ在ＩＢＳ的病理生理学是候补基因。作者简介：欧阳守（１９４６．１０一），男，福建厦门人，研究员。福建中医学院研究生导师。长期从事中枢神经、消化生理基础及临床研究工作。我国首台用于临床的胃电图仪发明者之一，临床体表胃肠起搏疗法发明人．最早将平滑肌细胞膜片钳引入胃肠动力研究并提出“胃肠离子通道病、离子通道调整”等多个新概念。多次出席美国ＤＤＷ（胃肠病学周）及国际胃电图大会，已发表论文１１０篇，获国家发明专利２项、全国发明奖、省市级科技进步奖等１１项。黄伟锋（１９８１．１２一）。硕士，多年从事细胞膜片钳ｔ作，发表ｓｃＩ论文多篇。张慧（１９８３．１一），硕十，多年从事中枢及消化生理研究工作，获市级科技进步二等奖１项，发表ＳＣＩ论文多篇。１肠神经系统和ＩＣＣ网络是新药研制的靶向肠神经系统由两个有节的神经网络组成。在消化道壁里含有与脊髓同样多的神经元。和已知的ＩＣＣ网络互相连接，构成所谓的“肠脑轴”，协调启动动力与分泌。在调节神经兴奋性和递质释放中．钙离子在透细胞膜以及各种细胞器间的转运发挥重要的作用。肠反射包括感觉、中间和运动神经元三者间的相互作用．新观点认为这种区别或许是模糊的。肠神经元具有多功能的特灶，很容易直接接受到它们自身所调节的机械和化学的刺激。・１３５・万方数据临嘛医学工程２０ｔＯｉ９１月第１７卷第ｌ期肠神经系统研究的主题亮点之一就是以新工具（药或方法）研究离子通道、受体、运载体。患病或损伤期间这些分子表达长期的变更．可能是很多现在还不知道的胃肠道病因之所在。已知胃肠道神经传递是综合的、牵涉多重递质、受体和细胞内的信号传递机制，并都会聚于ＧＰＣＲｓ（Ｇ一蛋白偶联受体）表现为突触传递。消化道神经传递的多样性，现已延伸到多重的配体门控离子通道和快速的突触传递。１．１递质、受体与离子通道乙酰胆碱作用于ｎＡＣｈＲｓ主要就是自主神经系统的快速兴奋性突触递质。然而肠肌层神经元也利用快速突触递质的非肾上腺素能、非胆碱能机制，如Ａ，Ｉ＇Ｐ作用于Ｐ２Ｘ受体。ＢａｒａｊａｓＬ等证实粘膜下层神经元的Ｉ牖被烟碱受体通道的激活所调制。该通道被阿托品、５－ＨＴ、六烃季铵阻断。５－ＨＴ也许是直接调制烟碱受体通道。Ｂｅｍｅｒ［４１指出分布于整条肠道。人主要在十二指肠的Ｅｃ细胞．含大量５一ＨＴ。ＥＣ细胞的作用是在对各种生理和病理腔内刺激的反应中，作为粘膜的感觉换能器和分泌５一ＨＴ参与若干个粘膜保护过程，刺激激活离子、粘液和液体分泌。上皮细胞的５一ＨＴ２受体和神经的５－ｌｉＴＩｐ’５－ＨＴ３和５－ＨＴ４受体介导５一ＨＴ分泌。跨膜５一ＨＴ运载体使上皮细胞的５一ＨＴ能信号发放终止。作者１５１也证实在兔室旁核和外周分别注射５一ＨＴ都能明显影响胃电和胃电起搏活动。Ｂｅｒｎｅｒ证实５一ＨＴ分泌和１唧（瞬时型受体电位离子通道）的—个成员，辣椒素敏感的ｖａｎｉｌｌｏｉｄ１型（ＴＲＰｖ—１）离子通道有着显著的相互作用关系。Ｈｏｌｚｅｒ认为ＴＲＰＶ—ｌ还能被有害的高温、酸中毒和细胞内脂介质例如ａｎａｎｄａｍｉｄｅ、脂肪氧合酶产物激活。重要的是。ＴＲＰｖ一１被肠道的初级传入神经元表达，是门控的，可被各种“前”疼痛途径激活致敏１６ｊ。ＴＲＰＣＩ在肠上皮细胞的功能是库一运行Ｃａ２＋通道．并通过调节ＣＣＥ（获能钙人口）和细胞内钙浓度，在肠上皮创伤后早期粘膜修复重建、细胞迁移中发挥重要作用。Ｒａｏ等１７１证明ＣＣＥ是在正常肠上皮细胞（ＩＥＣ－６细胞株）表达的ＴＲＰＣＩ和ＴＲＰＣ５蛋白。肠神经系统除包含功能离子向性和Ｉ组亲代谢性谷氨酸盐（ｍＧｌｕ）受体外，Ｃｈｅｎ实验证明还存在功能ＩＩ组ｍＧｌｕ受体，ＰＴＸ敏感。由ＩＩ组ｍＧｌｕ受体激活引起负性藕联的Ｎ一型钙通道电流的抑制。调制肠神经传递。Ｋｕｒｊａｋ等也证明肠突触体表现为电压依从性Ｃａ２＋通道藕联ＶＩＰ释放和ＮＯ合酶的特性．ＶＩＰ的释放主要与Ｐ一和Ｎ一型Ｃａ“通道藕联．而ＮＯ合酶依赖的ｃａ：＋流可能还通过Ｌ一型Ｃａ２＋通道。ＮＯ诱发的ＶＩＰ分泌是由包括胞内钙库的不同机制产生的。Ｈｕｉｚｉｎｇａ等强调：ＩＣＣｓ包含大电导氯通道参与起搏点活动的发生。Ｔａｋａｋｉ认为：胞内钙搬运机制具动力机能障碍药物治疗的靶向作用。Ｂｉｓｓｃｈｏｐｓ［８１也认为促肾上腺皮质激素释放因子（ＣＲＦ）可能在肠肌层神经元水平调制胃肠动力。ＣＲＦ诱发的肠肌层神经元Ｃａ２＋瞬变高度依赖于胞体性的钙内流。特别是Ｒ一型通道。值得注意的是神经肽调节机制的“会聚”。我们认为这是今后选择靶点时应充分考虑的问题。・１３６・万方数据１．２肠神经系统的配体门控性离子通道配体门控离子通道，即配体结合在受体的位置和离子通道都是单个多聚体组分。这些受体也是治疗药物的靶点。神经元烟碱乙酰胆碱受体（ｎＡＣｈＲｓ）包括５种蛋白质亚型。有证据表明ｎＡＣｈＲｓ可能代表合理的靶点１９１。已报道有关５种烟碱配体对ｍ岛一和ａｒ－ＡＣｈＲｓ高亲和力及可能的治疗作用。多胺是辣椒辣素受体ＴＲＰｖｌ的有效配体，重要的内源性离子通道调节因子，能炎症和伤害性知觉。Ａｈｅｍ证明多胺通过自身阳离子的发放，调节ＴＲＰＶｌ活性。胃肠道和突触的细胞外存在高浓度的多胺，发生炎症和癌症时浓度更升高Ｉｌｏｌ。Ｍｏｉｎａｒｄ认为多胺代谢控制的多重异常可能交织于若干个病理学过程，作为靶点可开发治疗的手段和营养策略。Ｂｕｍｓｔｏｃｋ［ｎｉｌ认为配体门控性离子通道Ｐ２Ｘ和Ｇ蛋白藕联的Ｐ２Ｙ受体亚型的作用与分布．是有潜力的嘌呤受体治疗靶点。Ｐ２Ｘ．５－ＨＴ３和ｎＡＣｈＲｓ参与肠神经系统ｓ一型神经元快突触传递。ＡＨ一型神经表达上述全部配体门控性离子通道。Ｓｈａｒｍａ等认为蛋白酶激活受体２（ＰＡＲ－２）是一个被广泛表达的ｔｅｔｈｅｒｅｄ配体受体。ＰＡＲ一２的激活改善胰腺炎．具有缓冲胰腺内胰蛋白酶原激活的有害效应的治疗价值。瞬时受体电位ｖａｎｉｌｌｏｉｄ４（ＴＰ．ＰＶ－－４）调制ＰＡＲ一２一诱发的致敏作用。Ｓｉｐｅ等确认ＴＲＰＶ－４被支配结肠的初级脊髓传人神经元表达。激活ＰＡＲ一２增加这些神经元的电流。包含痛觉过敏。ＧＡＢＡ（ｃ）受体是ＧＡＢＡ三种主要受体研究最少的一种。有证据表明在胃肠道表达。在ＣＮＳ，ＧＡＢＡ（ｃ）受体比ＧＡＢＡ（Ａ）受体分布密度低，更有可能成为选择性更强的靶点。目前最有希望的前导物是ＴＨＩＰ、ＣＧＰ３６７４２、ＴＰＭＰＡ及其相关化合物，如Ｐ４ＭＰＡ，ＰＰＡ和ＳＥＰＩ，都町用来开发系统活性、选择性的ＧＡＢＡ（Ｃ）受体拮抗剂１１２１。肠神经表达配体门控离子通道还有：５一ＨＴ３、ＧＡＢＡ＾、Ｎ一甲基一肛天冬氨酸（ＮＭＤＡ＞、俨氨基一３一羟基－５一甲基一４一异嚯唑丙酸（ＡＭＰＡ）和甘氨酸等受体。１．３胃肠粘膜监视器一痛觉过敏、炎症性神经病新靶点炎症和神经损伤的病理状态改变外周伤害性感受器转导和脊髓背侧角神经元特性。现已能鉴别健康和疾病状态有关伤害性疼痛转导的各种受体和离子通道。感染、炎症或创伤引起感觉通路遭受比急性损伤更为深远的、持续更久的表型和功能改变，从而导致外周传人夸大的敏感性，以及入射信息在脑扭曲的加工处理和表述。Ｍｏｏｒｅ等１１３１注射ＴＮＢＳ产生同肠炎，诱发伤害性疼痛背根神经节（ＤＲＧ）神经元的超兴奋性和离子膜特性改变。回肠炎调变ＤＲＧ感觉神经元Ｋ＋和Ｎａ＋电流。体细胞Ｎａ＋和Ｋ＋通道特性的变化在炎症愈后仍为过敏状态。Ｓｔｅｗａｒｔ等也认为回肠炎增强Ｎａ＋电流而抑制Ｋ＋电流．表明是一个或多个信号途径参与肠感觉神经元的兴奋性增强。Ｂｅｙａｋ等证明：内脏痛觉过敏神经元表现出超兴奋性特征是：激活阈值降低和放电速率增加。由于对肠内分泌细胞和免疫细胞介质释放的应答，传入神经元感觉的所有组成分的功能被延伸。其作用就像是消化道的“味蕾”．作为胃肠腔和粘膜同有层感觉神经末梢的接Ｅｌ。消化道由外来的和内在的感觉神经元一起和内分泌、免疫细胞形成一个监视网络。Ｍａｎｇｅｌ认为在一种疾病中能很好地评价离子通道活动的调节，应是肠易激综合征（ＩＢＳ）。肽一受体的粘合改变离子通道的藕联机制是富有挑战性的研究领域。事实上钙通道阻断剂硝苯地平和尼卡地平能在ＩＢＳ病人减少结肠动力。Ｈｏｌｚｅｒ还强调粘膜的完整性与胃肠痛相关联。神经元数目和／或功能对神经元来说是特异的，在慢性内脏痛中可能被改变。这个新概念可作为重要靶点。Ｇｅｂｈａｒｔ、ＳａｋｕｒａｉＩ蝴等也都认为功能性的胃肠机能紊乱显示外周和中枢机制的多重特征，内脏痛还与感觉神经元细胞外信号调制的蛋白激酶的激活途径的功能活动相对应。止痛药物靶点遗传途径的鉴别发现在感觉神经元的受体和离子通道有：电压门控Ｎａ＋通道［感觉神经元特异的（ＳＮＳ）］、Ａ７Ｉ甲－门控（Ｐ２Ｘ３），辣椒辣素一门控［ｖａｎｉｌｌｏｉｄ受体１（ＶＲｌ）］和质子一门控［（ＡＳＩＣ）］通道等。Ａｔｔａｌ等认为优选当前有效的止痛剂．显著地减少其副作用是止痛治疗的一条途径；另一条途径是基于分子生物学近年来的发展，包括特异的离子通道阻断剂（Ｔｒｘ－抵抗的钠通道阻滞剂、对伤害性感受器特异的Ｎ一型钙通道阻滞剂）、烟碱受体激动剂、肽受体拮抗剂、Ｎ一甲基一Ｄ一天（门）冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体拮抗剂、ｖａｎｉｌｌｏｉｄｓ、大麻素类、选择性的ｏｋ－ａｄｒｅｒｇｉｃ激动药、嘌呤能调质。Ｃｅｒｖｅｒｏ还证实，胃肠道中超敏有关的ＴＤ【一抵抗的钠通道是Ｎａ，１．８。而电压门控钙、钾通道功能特性改变也与超敏有关。出现在外来内脏初级传入感觉神经元的受体和离子通道特异靶点可分成３大类：外周神经末梢受体和感受器、与神经兴奋性与传导相关的离子通道、递质受体。除上述可供考虑的靶点外还有：５－ＨＴ３和５－ＨＴ４受体、胆囊收缩素ＣＣＫ。受体、缓激肽、前列腺素受体、谷氨酸受体、速激肽和降钙素基因一相关肽受体等。１．４溃疡胃感觉神经元的酸敏感特性Ｓｕｇｉｕｒａ等ｔ甥确认，酸敏感离子通道ＡＳＩＣＩａ和ＡＳＩＣ２ａ亚单位在迷走神经和胃的内脏神经支配都有表达。ＮＧ（迷走神经尾侧节）和ＤＲＧ神经元的不同的特性以及在胃损伤后不同的调节作用暗示二者对化学感觉和化学伤害感受有差别的作用。Ｐａｇｅ等指出ＡＳｌＣｌａ在皮肤无作用．但对胃肠机械动力转导却有明确的影响。ＡＳＩＣ３对机械敏感性的增加起关键性的正作用；ＡＳＩＣｌａ对离子通道综合成分起抑制作用；而ＡＳＩＣ２的作用与其它亚型广泛交叉。这些靶点亚单位在内脏机械敏感性可能会有不同但是十分显著的效果。１．５周期性呕吐综合征ＩＣＶＳ）和偏头痛：与脑一肠轴相关的离子通道病通常用于治疗偏头痛的药物，在长期预防ＣｖＳ是有效的。临床和生理学证据在ＣＶＳ、腹型偏头痛、偏头痛三者之间交织重迭。其他病原学可能还包括线粒体ＤＮＡ突变、离子通道病、下丘脑一垂体一肾上腺轴过度激活、自主反应性提高等。Ｒａｖｅｌｌｉ认为周期性呕吐综合征。是包含自主的、神经内分泌的、代谢的或离子通道病，一些临床形式或许是偏头痛的等位发作【ｌｑ。脑一肠轴的概念自上世纪末提出后已不断被证实。上世纪万方数据端春医学工程２０１０１月第１７卷第１期８０年代欧阳守在国际上首提中枢神经存在“下行性兴奋系统”消化道的各项功能活动ｔｌ＂ｑ。１９９９年９月在比利时召开“Ａｔａｌｅｏｆｔｗｏｂｒａｉｎｓ．ｏｒｅｌｉｔｔｌｅａｎｄｏｌｒｌｅｂｉｇ”会议，统一了生理、消化学界对于脑一肠轴．尤其是肠神经系统的认识，并将胃肠功能性疾病的分子生物学机制研究提上议事日程。ＣＶＳ从发病机制的观点出发。应考虑为肠一脑轴机能障碍。该病系由压力触发并以催吐反射异常放大所致．很可能由脑下垂体和下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子、血管加压素等所调制，并与胃肠离子通道缺陷密切相关。２“通道状态调整”一平滑肌通道功能改变引起胃肠道疾病一分子表达展露新靶点２．１“通道状态调整”Ｚｈｏｌｏｓ等发现为何所有细胞的Ｇ蛋白都是非选择性的？还发现被ＧＴＰ、／Ｓ灌流持续性激活的实验中最吸引人的负控制【ｌ珥。平滑肌阳离子通道能独特地探测和整合许多最重要生理信号。无论是兴奋还是抑制，信号作用都是协同的。即在正常生理条件下，离子通道被诸多因素共同调整在最佳状态。欧阳守嗍认为当中枢或外周的因素异常时．“通道状态”有必要由外源性人为因素加以调整。“通道状态调整”应是今后治疗和研制与离子通道相关疗法和新药的方向。而不应一味地激活或阻断某一通道。Ｓａｎｄｈｉｙａ等证明离子通道状态可以修正田。在成年雄性瑞士白化病鼠，灌胃给予离子通道修饰剂（ｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）氯化钙、硝苯地平、米诺地尔和格列本脲等和促动力药莫沙必利或吗丁啉，发现离子通道修饰剂可中和促动力药作用。２．２平滑肌兴奋一收缩藕联一信号转导和通道摆动胃肠平滑肌细胞和Ｃａｊａｌ间质细胞有差别地表达Ｇ蛋白藕联受体。Ｇ蛋白抑制性递质受体，是对肠神经肌肉递质居问反应的效应器。神经递质受体和神经内分泌肽。血管活性肠肽（ＶｌＰ）和肠促胰液素，都属于Ｇ蛋白藕联受体Ｂ亚家族。该组在进化与结构上与Ａ亚家族（或ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ型）有很大的不同。存在识别和激活这些肽的两个重要分子域。即细胞外尾部的内面一段和第—个细胞外环的两个受体。Ｚｈｏｌｏｓ等在豚鼠单个回肠肌细胞发现阳离子通道分别通过ＧＴＰ一结合Ｇｏａ和磷脂酶Ｃ的激活藕联于Ｍ：和Ｍ，受体。再通过膜的去极化和胞内Ｃ矿阳离子通道的开放被进一步赋能．在接近于０ｍＶ的电位时进一步去极化产生长时程通道失活。离子流被通道的摆动封闭而终止。通道的摆动仿佛是固有的生理学重要特性。改善动作电位发放与传导。类似的是．胞内ＣａＺ．依赖性易化的通道开放被一个较慢的脱敏作用抵消旧。Ｄｏｎｇ等Ⅲ鉴别ＩＫｃ．［中电导钙激活钾］通道的分子是ＫＣＮＮ４（ＳＫ４）。ＩＫｃ．是胞内钙介导十二指肠上皮离子转运的下游分子靶点之一。Ｕｎｎｏ等认为：毒蕈碱受体运行阳离子通道的受体类型、Ｇ蛋白和其他信号发放的分子。提供开发选择性新药理学因子的战略靶标。２．３平滑肌离子通道多样性Ｓａｌａｐａｔｅｋ等嘲证明猫食管平滑肌（ＳＭＣ）离子通道的多样性：沿食管体部局部的电生理学差异是由于局部平滑肌细胞・１３７・曲东医学工程７．０１０１月第１７卷第１期离子通道密度的不同引起的。电压敏感性钙通道在平滑肌兴奋一收缩藕联占极其重要地位。若干个亚单位形成低聚物通道复合体并决定它们功能特性。各通道亚单位有差异的分布以及它们不同的拼接形式，如孔道成形亚单位与三个不同的ｐ亚单位中的一个结合，就产生不同区域平滑肌细胞的功能专门化的差异。这些差异使我们能更有的放矢地将新药导向这些分子的关键靶点。２．４人恶性肿瘤几种通道的异常表达高选择性钙离子通道（ＣａＴＩ）。Ｚｈｕａｎｇ等开发两种ＣａＴＩ抗体，确定ｃａＴｌ是胃肠吸收细胞顶膜的入口通道蛋白．ＣａＴＩ可能在许多组织和上皮癌用作于跨细胞钙运输的组成部分。ｈＥＲＧＩ表达最终发展为癌症的早期标志？Ｌａｓｔｒａｉｏｌｉ等咧研究发现ｈＥＲＧＩ钾通道在正常人和返流性食管炎病人都不表达。但在６９％巴雷特氏食管病人（ＢＥ）表达。８９％的ＢＥ病人后来发展为腺癌都表达ｈＥＲＧＩ蛋白。人类囊性纤维化病（ＣＦ）有非常高的肠道癌症发生几率。ＭｅｈｔａＡｌＵｔ认为：囊性纤维化氯通道蛋白ＣＦＦＲ是ＡＢＣ家族中的一个成员（ＡＢＣＣ７）。已知细胞膜ＣＫ２也调节一个重要的与肿瘤相关、ＣＦＴＲ的阳离子通道ＥＮａＣ。ＥＮａＣ介导譬如结肠上皮细胞内的钠离子积聚。在囊性纤维化细胞不仅ＥＮａＣ和ＣＦｒＲ异常，而且在爪蟾的卵母细胞ＥＮａＣ能够把ＣＫ２携带到细胞膜上．并仅提供给它２个完整的磷酸化靶点。结肠癌新的严格特异的基因标记：Ｔｏｍｉｍ—Ｎ等利用３７位的互补ＤＮＡ文库筛选结肠特异的基岗标记．获得牛离子通道一缔合分子的同系物ＧＳ０４０９４。ＧＳ０４０９４不仅在结肠而且也在胃和回肠表达，但从不在皮肤、淋巴结、腹膜及正常肝表达。ＲＴ—ＰＣＲ使用ＧＳ０４０９４引物是高特异和敏感的。能在ｌＯ铀淋巴细胞中检出１个结肠癌细胞。２．５炎症改变离子通道的表达和平滑肌细胞的功能与对神经元一样。炎症改变了胃肠平滑肌细胞离子通道的表达和功能，并显著地改变平滑肌的动力模式。由平滑肌收缩改变的临床症状。有可能在离子通道表达水平来调节。Ｙｉａｎｇｏｕ等确认人炎性肠病的ＡＴＰ门控离子通道Ｐ２Ｘ（３）增加，通过绑定从被损坏的或炎症组织释放ＡＴＰ．在伤害感受中起重要作用。Ｏｚａｋｉ【蠲提出炎症还诱导肠内菌丛异常生长．相应的分子机制包括肌球蛋白轻链磷酸酯酶活性增加，平滑肌细胞离子通道活动改变等。２．６腹泻的含意细菌毒素使膜转运诱变。其机制包括：（ａ）毒索和膜内在离子通道直接的相互作用；（ｂ）和被毒素粘合在膜受体介导的肠上皮细胞的离子转移间接的相互作用。非诺贝特（Ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）通过非基因机制一包括选择性地抑制基底外侧的ＫＣＮＱＩ／ＫＣＮＥ３通道复合体来抑制肠道ｃ—ＡＭＰ激活的氯分泌．可作为一个安全有效的止泻药例。３可外源性地影响通道活动的化合物３．１钾通道快速激活型钾通道电流（ｋ）：我们１２７Ｉ发现酪氨酸磷酸酶抑制剂原钒酸钠可部分阻断染料木黄酮（ＧＳＴ）浓度依赖性抑・１３８・万方数据制ＩＫｔｏ，其作用部分通过酪氨酸激酶途径。ＧＳＴ对Ｉ址（延迟整流型）的抑制作用小于对Ｉ‰。我们还发现传统中药提取的有效成分大黄素（１。３０／ｕｍ０１．ｐ）．浓度依赖性地阻断延迟整流性钾通道，加快电流失活，其阻断作用无需钾通道的开放。外周静脉注射或中缝大核（ＭＲＦ．Ｐ７—９．５）微注射大黄素对胃电活动的效应以抑制为主．但在ＭＲＦ尾部（Ｐｌ１）为兴奋，效应可能与胆碱能通路有关阎。大电导ｃａ２＋一激活Ｋ＋通道（ＢＫ。）：我们的研究Ｉ捌还证明Ｈ２０：及ＤＴＮＢ（半胱氨酸特异性氧化剂）通过氧化Ｂｋ通道的半胱氨酸残基来调节ＢＩ（（＝｜通道开放概率。ＢＫ。的一种新开放剂ＢＭＳ一２２３１３１。有效地减少应激诱导的结肠动力和内脏伤害感受。可用于肠机能紊乱和内脏敏感性的治疗。另外，Ｚｈａｎｇ等发现离体负鼠食管下端括约肌（ＬＥＳ）环形平滑肌肌条存在钠激活性钾通道。３．２钙通道Ｌ型钙通道：钙通道广泛分布于胃肠平滑肌细胞膜．我们实验表明Ｌ型钙通道大多在一７０ｍＶ失活，没有证据显示其它类型钙通道存在。Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ对Ｌ－型钙通道的作用具高度的电压依赖性。当给予药物后将细胞钳制在超极化状态，并灌流新鲜细胞外液可加速药物与钙通道受体的分离∞。我们还确认ＧＳＴ可通过酪氨酸激酶途径抑制豚鼠结肠平滑肌Ｌ型钙通道。我们最新的工作【３Ｉ，竭发现。槲皮素松弛豚鼠离体结肠平滑肌，是通过ＧＣ（鸟苷酸环化酶）和ＣＯＸ（环氧化酶）途径以及拮抗乙酰胆碱的作用来抑制结肠的收缩，相反的，和其显著的抗氧化作用不同的是，槲皮素通过ＰＫＡ途径增大ＩＣａ。Ｌ（Ｌ－型钙电流）。槲皮素舒张作用和ＰＫＣ途径无关。病理状态下，陈哲宇等在大鼠多器官功能障碍综合征（ＭＯＤＳ）模型观察到，大黄素能升高胞内钙离子浓度，直接收缩ＭＯＤＳ大鼠结肠平滑肌，是通过ＭＬＣＫ（肌球蛋白轻链激酶）和增加钙敏感性的ＰＫＣａ信号途径来介导平滑肌收缩的。增加钙离子浓度主要通过ＩＰ３和ＲｙＲ。Ｓｕｎ等、Ｘｉｎｇ等都表明，Ｃ一型利钠肽（ＣＮＰ）通过鸟苷酸环化酶一环单磷酸鸟苷一蛋白激酶（ｐＧＣ—ｃＧＭＰ—ＰＫＧ）信号途径．以剂量依赖性方式显著地抑制豚鼠胃窦肌细胞的Ｌ型钙电流。Ｉ＿ｏｍａｘ在豚鼠与人肠十二指肠隐窝嗜铬细胞Ｌ－型钙通道刺激一分泌偶联原位研究表明．该嗜铬细胞含有Ｌ一型电压门控ｃ矿通道，与调节５－ＨＴ分泌有关。参考文献【１】刘劲松。侯晓华，柯美云．第六届全国胃肠动力学术会议纪要哪．中华消化杂志，２００６，２６（１）：６２－－－６３．【２】２ＭａｌｙｋｈｉｎａＡＰ，ＡｋｂａｒａｌｉＨＬＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ”ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ＇’ｉｎｔｈｅｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅ【Ｊ１．Ｃｅｌｌ－Ｂｉｏｃｈｅｍ—Ｂ却咖，２００４，４１（２）：３１９—３３０．【３】ＳａｉｔｏＹＡ，ＳｔｒｅｇｅＰＲ，ＴｅｓｔｅｒＤＪ，ｅｔｄｆ．Ｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｉｒｄｔａｂｌｅｂｏｗｅｌｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｎｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ【Ｊ】．Ａｍ．，ＰｈｙｓｉｏｌＣ．ａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬ＆ｅｒＰｈｙｓｉｏｌ，２００９，２９６（２）：Ｇ２１ｉ－２１８．『４１Ｂｉｂ－ｔｉｅｒＨＭ，ＷｉｔｔｅＡＢ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆｓｅｒｏｔｏｎｉｎｉｎｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｌｕｍｉｎａｌⅨｍｉｎｇａｎｄｓｅｃｒｅｔｉｏｎ叨．Ａｃｔａ－ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ－Ｏｘｆｏｒｄ，－Ｅｎｇｌａｎｄ，２００８，１９３临春医学工程２０１０年１月第１７卷第１期（４）：３１１－２３．【５】ＨＺｈａｎｇ’ＳＯｕｙａｎｇ＇ＷＦＨｕａｎｇ＇ｅｔｄ．ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＵｓｉｎｇ５－ＦＩＴｂｙｉｎｊｅｃｔｉｏｎｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒＮｕｃｌｅｕｓａｎｄｓｔｕｄｙｏｆｎｅｒｖｅｏｎ【１９】欧阳守．胃肠离子通道病最新研究进展［Ｒ】．福建生理科学．福建省生理科学会第十二次学术会议（十四），２００９．７．【２０］ＳａｎｄｈｉｙａＳ，ＤｋｈａｒＳＡ，ＫｒｉｓｌｍａＰｉｔ，ｅｔ吐Ｒｏｌｅｏｆｔｉｅｒｓｉｎｉｏｎｒａｂｂｉｔ，ｓｇａｓｔｒｉｃｅｌｅｃｔｒｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｃｈａｎｎｅｌｍｏｄｉｃｅｎｔｒｅｅｆｆｅｃｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｆＭ，０Ｌ】．‰Ｎｅｍｏｇａｗｆｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｍｏｒｐｈｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｎｅｒｔｉａｂｙｐｒｏｋｉｔｒｏｅｎｔｅｍｌｏｇｙａｎｄＭｏｔｉｌｉｔｙｔｉｏｎａｌＳｙｍｐｏｓｉｕｍｏｎＩｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌＭｅｅｔｉｎｇｉ．ｅ．１７．Ｉｎｔｅｍａ－ｎｅｔｉｃａｇｅｎｔｓｉｎｍｉｃｅ｛Ｊ１．ＩｎｄｉａｎＪＥｘｐＢｉｏｌ，２００８，４６（１）：６０－６５．ＥＧＧ）Ａｂｓｔｒａｃｔ８６，２００９，Ａｕｇｕｓｔ２７－３０．．【２１】ＤｏｎｇＨ。ＳｍｉｔｈＡ．ＨｏｖａｉｄａＭ，ｅｔ越ＲｏｌｅｏｆＣａ２＊－ａｃｔｉｖａｔｅｄＫ＋ｃｈａｎｎｅｌｓｉｎＣｈｉｃａｇｏ，ＵＳＡ．ｖｉｓｉｔｈｔｔｐ＇Ｊ／ｗｗｗ．ｉｂｇｗｅｂ．ｏｒｇ／ｎｇｍ０９＿ｐｒｏ鲫．ｐ战ａｄｕｏｄｅｎａｌｍｕｃｏｓａｌｉｏｎｔｒａｎｓｐｏｒｔａｎｄｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎＬ玎．Ａｍ【６】ＨｏｌｚｅｒＰ．ＴＲＰＶｌａｎｄｔｈｅｇｕｔ：ｆｒｏｍｌｏｉｄｔｏａｔａｓｔｙｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒａｐａｉｎｆｕｌｖａｎｉｌＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌ，２００６，２９１（６）：Ｇ１１２０－１１２８．ｋｅｙｐｌａｙｅｒｉｎｈｙｐｏｒａｔｇｅｓｌａ咖．＆俨卜ＰＩｍｒｍａｃｄ，２００４。５００【２２１ＳａｌａｐａｔｅｋＡＭ，ＪｉＪ，ＤｉａｍａｎｔＮＥ．Ｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｄｉｖｅｒｓｉｔｙｉｎｔｈｅｆｅｌｉｎｅｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅ（１—３）：２３１－２４１．【刀ＲａｏＪＮ，Ｐｌａｔｏｓｈｙｎ０，ＧｏｌｏｖｉｎａＶＡ。ｅｔａ１．ＴＲＰＣＩｆｕｎｃｔｉｏｎｓ柏ａｏｐｅｒａｔｅｄＣａ２＋ｃｈａｎｎｅｌｉｎｓｔｏｒｅ－－ｅｓｏｐｈａｇｕｓ啊．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧｏｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉ－以２００２，２８２（２）：Ｇ２８８—２９９．【２３】ＬａｓｔｒａｉｏｌｉＥ＇Ｔａｄｄｅｉ＾ＭｅｓｓｃｒｉｎｉＬｅｔ以ｈＥＲＧＩｃｈａｎｎｅｌｓｉｎｈｕｍａｎｅｓｏｐｈａｇｕｓｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｉｒａｂｅｒｒａｎｔｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｍａｌｉｇｎａｎｔｐｒｏｇｎ镕ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｓｅａｒｌｙｍｕｃｏｓａｌｒｅｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｆｔｅｒｅｒｗｏｕｎｄｉｎｇＩＪ】．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬ如－Ｐｈｙｓｉ０２，２００６，２９０（４）：Ｇ７８２－７９２．ｓｉｇ－ｓｉｏｎｏｆＢａｒｒｅｔＶｓｅｓｏｐｈａｇｕｓ叨．ＪｃｅｌｌＰｈｙｓ川２００６，２０９圆：３９８－－４０４．【２４］ＭｅｈｔａＡ．Ｃｙｓｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ船ａｂｏｗｅｌｔｉａｌｒｏｌｅｏｆｃａｎｃ沱ｒ【８】Ｂｉｓｓｃｈｏｐｓ凡ＶａｎｄｅｎＢＰ，￥ａｒｎｅｌｌｉＧ，ｅｔ耐．ＣＲＦ－ｉｎｄｕｅａｄｃａｌｃｉｕｍｈａｌｉｎｇｉｎｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｔｈｅｐｏｔｏｎｇｕｉｎｅａｐｉｇｓｍａｌｌｉｎｔｅｓｔｉｎｅｍｙｅｎｔｅｔｉｅｎｄ山加ｔ玛ｉｎｖｏｌｖｅｓＣＲＦ—ＣＫ２［Ｊ１．ＭｏｌＣｅｌｌＢ／ｏｃｈｅｍ，２００８，３１６（１－２）：１６９—１７５．ｉｎｌｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｖｏｌｔａｇｅ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｃａｌｃｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ叨．【２５】ＯｚａｋｉＨ。ＨｏｒｉＭ。ＫｉｎｅｓｈｉｔａＩＬｅｔ以Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｄｙｓｍｏｔｉｌｉｔｙｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｍｕｓｃｌｅｉｎｆｌａｍ－Ａｍ．，ＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌ，２００６９２９０（６）：Ｇ１２５２一１２６０．ｄｉｓｅ∽：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｔｈｅｒｅｄｕｃｅｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｓｍｏｏｔｈｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ【Ｊ】．１ｎｆｌ，ａｎｖｎｏｐｈｍ＇ｍａｃｏｌｏｇｙ＇，２００５，１３（１—３）：【９】ＴｏｍａＬ，ＢａｄｅｅｏｏＤ＇ＧｅｌａｉｎＡ．Ｎｅｕｒｏｎａｌｔｏｔｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐ１０３－１１１．ａｇｏｎｉｓｔｓ【Ｊ】．ｇ印ｅ，ｔＯｐｉｎｉｏｎｏｌｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰａｔｅｎｔｓ，２００４，１４【２６ｌＢａｊｗａＰＪ，ＡｌｉｏｕａＡ＇ＬｅｅＪＷ，ｅｔａＬ．ＦｅｎｏｆｉｂｒａｔｅｉｎｈｉｂｉｔｓｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＣＡ－ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｂｙｂｌｏｃｋｉｎｇ∽：１０２９－１０４０．【１０１ＡｈｅｍＧＰ，ＷａｎｇＫＭｉｙａｒｅｓＲＬＰｏｌｙａｍｉｎｅｓａｍｅａｐｓａｉｃｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｈａｓｏｌａｔｅｒａｌＫＣＮＱＩＫ＋ｃｈａｎｎｅｌｓ【Ｊ】．Ａｍ．，ｌｉｇａｎｄｓｆｏｒｔｈｅＰｈｙｓｉｏｌＧａｅｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌ，２００７，２９３旧：Ｇ１２８８一１２９９．ＴＲＰＶｌ【Ｊ】．Ｊ－Ｂ／ｏ／－Ｃｈｅｍ，２００６９２８１（１３）：【２７１Ｓｉｎ—Ｙｉ唱Ｌｉ，Ｂｉｎ－ＢｉｎＨｕａｎｇ，ＳｈｏｏＯｕｙｏｎｓ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｇｅｎｉｓｔｅｉｎｏｎｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓｉｎ８９９ｌ一８９９１５．ｇｕｉｎｅａｐｉｇｐｒｏｘｉｍａｌｃｏｌｏｎｓｍｏｏｔｈ【ｌｌ】ＢｕｒｎａｔｏｃｋＧＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：Ｐ２ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ【Ｊ】．ＣｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓｉｎｍｓｃｌｅＩｔｏｌｌｃｅｌｌｓ田．Ⅳ∞缸ＪＧｏｓｔｗｅｎｔｅｒｄ，２００６，２１，１２（３）：４２０－－４２５．ｈａｖｅａＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４；４（８）：７９３－８０３．【１２ＪＪｏｈｎｓｔｏｎＧＡ，ＣｈｅｂｉｂＭ。ＨａｎｒａｈａｎＪＲ．ｅｔａ１．ＧＡＢＡ（Ｃ）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ∞ｄｍｇｔａｌ，ｇｅｔｓｗａｓｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎａｔＴｈｅＦｏｕｒｔｅｅｎｔｈＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｓｈｏｐＥｌｅｅｔｒｏｇａｓｔｒｏｇｒａｐｈｙ。Ｍａｙ２００６，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ＵＳＡ．１１１．ＣｕｒｔＤｎｌｇＴｅｒｇｅｔｓＣＮＳＮｅｕｒｏｌＤ／ｓｏｒｄ，２００３，２（４）：【２８１ＳｈｉｙｉｎｇＬｉ，ＳｈｏｏＯｕｙａｎｇ．Ｅｍｏｄｉｎｂｌｏｃｋｓｖｏｌｔａｇｅ也甲魄＿ｄｅｎｔｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌａｉｎｒａｔ２６０一２６８．ｐｒｏｘｉｍａｌｃｏｌｏｎｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ【Ｊ】．ＡｅｔａＰｈｏＴ－【１３】ＭｏｏｒｅＢＡ。ＳｔｅｗａｒｔＴＭＲ，ＨｉｌｌＣ，ｅｔ以ＴＮＢＳｉｌｅｉｔｉｓｅｖｏｋｅｓｈｙｐｅｒｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｃｈａｎｇｅｓＤＢＧｉｎｉｏｎｉｃｍａｃｅｕｔｉｃａＩｔｈａｄａＳｉｎｉｃａ（药学学报），２００５，４０（９）：８０４－８１０．Ｔｈｅ１３‘ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｓｈｏｐｏｎｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎａｔＥＧＧ【Ｗｎｅｕｒｏｎｓ叽．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒ臃ｙｓｉｄ，２００２，２８２ＯＬ】．Ｍａｙ２００５，ＵＳＡ．１２９１黄伟锋，欧阳守，张慧．豚鼠结肠平滑肌细胞大电导钙激活钾通道特性及氧化修饰的影响【Ｊ】．生理学报似ｃｔａＰｈｙｓｉｏｌｏｇ【ｃａ２００９，６１（３）：２８５—２９１．【３０１ＯｕｙａｎｇＳｈｏｎ，ＬｉＳｈｉｙｉｎｇ，ＴａｎｇＹｉｐｉｎｇ，ｅｔ以ＧｅｎｉｓｔｅｉｎｉｎｈｉｂｉｔｅｄＬ－ｔｙｐｅｃａｌｃｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｃｕｒｒｅｎｔｓ旧：Ｇ１０４５－Ｇ１０５１．【１４１ＳａｋｕｒａｉＪ。ＯｈａｔａｋＯｚａｋｉＮ，ｅｔ以Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｔｅｎｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｉｔｓｓ眺由，ｋｉｎａｓｅｉｎｓｅｎｓｏｒｙｉｎａｃｕｔｅｎｅｕｒｏｎｓａｆｔｅｒｐａｉｎｎｏｘｉｏｕｓｉｎｇａｓｔｒｉｃｄｉｓａｎｄｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｖｉｓｃｅｒａｌｒａｔｓ【Ｊ】．Ｇａｓ—ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ／ｏ彰，２００８，１３４（４）：１０９４－１０３．【１５】ＳｕｇｉｕｒａＴＤａｎｇＫＬａｍｂｋｔｒｉｃｓｅｌｌｓｏｒｙｎｅｕｒｏｎ８ｅｔｉｎｇｕｉｎｅａ－ｐｉｇｐｒｏｘｉｍａｌｃｏｌｏｎｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅａ１．Ａｃｉｄ—ｓｅｎｓｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｉｎｒａｔｇａｓ－ｃｅｌｌｓｓｈｏｐＩＪ】４Ｍ／ＯＬＩ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ３５，ａｔＴｈｅＦｉｆｔｅｅｎｔｈＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｏｎｆｒｏｍｎｏｒｍａｌａｎｄｕｌｃｅｒａｔｅｄｓｔｏｍａｃｈ闭．ＪｏｕｒｎａｌＥｌｅｃｔｒｏｇａｓｔｒｏｇｒａｐｈｙ．２００７．５２３－２７，ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＤＣ，ＵＳＡ．ｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５。２５（１０）：２６１ｑ－２７．【１６１ＲａｖｅＨｉＡＭ．Ｃｙｃｌｉｃｖｏｍｉｔｉｎｇｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｎｅｗｃｌｕｅｓｆｏｒａｎｏｌｄｄｉｓｅａｓｅ明．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ／ｏｇｙ【３１】ＳｈｏｕＯｕｙａｎｇ，ＷＦＨｕａｎｇ，ＹＦＬｉｎ，ｅｔ以ＱｕｅｒｃｅｔｉｎＩｎｃｒｅａｓｅｄＬ－ＴｙｐｅＣ矿ＣｕｒｒｅｎｔＩｎＧｕｉｎｅａ－ＰｉｇＣｏｌｏｎＳｍｏｏｔｈＭｕｓｃｌｅＣｅｌｌｓ【Ｍ／ＯＬ］．Ｔｈｅｌｕｔｅｒｎｏｔ／ｏｎｄ，２００１，１４（３卅：６５—７２．１７‘－ＮｅｕｒｏｇａｓｔｍｅＩｌｔｅｒｏｉｏｇｙａｎｄＭｏｔｉｌｉｔｙ２００９ＡｂＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＭｅｅｔｉｎｇ，［１７１欧阳守，许冠荪，李小华，等．刺激延髓内侧网状结构对猫胃电慢波ｓｔｒｓｃｔ３０５，２００９Ａｕｇｕｓｔ２７－３哄Ｃｈｉｃａｇｏ，ＵＳＡ．ｈｕｐＪ／ｗｗｗ．她ＵＩＩ＇“以ＥｆｆｅｃｔｏｆＱｕｅｒ；ｃｅｔｉｎＧａｓ影响的定位与猫胃电慢波的Ｆ兀’分析Ｌ刀．动物学报，１９８７，３３（１），２７—３４．【１８】ＺｈｏｌｏｓＡＶ，Ｔｓｖｉｌｏｖｓｋｙｙｗｅｂ．ｏｒｇ／ｎｇｍ０９ｐｒｏｇｒａｍ．ｐｄ￡【３２１ＳｈｏｎＯｕｙａｎｇ，ＷＦＨｕａｎｇ，ＹＦｉｔｓｏｎＷ，Ｂｏｌｔｏｎ＂１＇１３．ＭｕｓｃａｒｉｎｉｃｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｃａｔｉｏｎｉｃｅｘｃｉｔａｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＭｏｔｉｌｉｔｙａｎｄＭｅｃｈａｎｉｓｍ【Ｊ】．ＷｏｒｌｄＣｈｉｎｅｓｅＪｏｆＤｉ－ｔｉｏｎｏｆｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅ：ＳｉｇＩＩａｌｌｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｓｉｎ【Ｓｉｃｃｈａｎｎｅｌｇｅｓｔｏｌｏｇｙ（世界华人消化杂志），２００９，１７（１８）：１８１５—１８２０．（责任编辑：常海度）・１３９・ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ田．Ｎｅｕｒｏｐ蛳／ｏ／ｏｓｙ，２００３，３５（３＿４）：２８３—３０１．万方数据
