您好,欢迎来到意榕旅游网。
搜索
您的当前位置:首页离子通道调整与新药研制——胃肠离子通道病研究最新进展

离子通道调整与新药研制——胃肠离子通道病研究最新进展

来源:意榕旅游网
・综述・∞春医学工农2010年1月第17卷第1期离子通道调整与新药研制——胃肠离子通道病研究最新进展欧阳守,黄伟锋,张慧(厦门市医药研究所,福建厦门361003)【摘要】本文概述近年来尤其是最近5年,胃肠平滑肌和肠神经细胞离子通道及其与消化道疾病关系研究的最新进展,总结了可能用于新疗法、新药研制的新靶点,提出离子通道调整及修饰,应是今后与离子通道特性改变密切相关的功能性胃肠道疾病的诊治的方向。【关键词】胃肠离子通道病;离子通道调整;修饰;靶点文献标识码:A文章编号:1674-4659(2010)01-0135-05中图分类号:R57T0SegllIatetheStateofIonChannelandDevelopmentofNovelDrugs・————-・-—TheNewestProgressOUYANGShou,HUANGonGastrointestinalChannelopathiesWe扣,强ZHANG日耐Institute,XiamenⅨ妇船nMe击ciaeResearch361003,傩讥一smoothmuscleandentericnervalcellsionchannelto【Abstract】Thisanditsrelationshipwithpaperoverviewstheresearchprogressbothofgastrointestinalgastrointestinaldiseasesforthepastfiveyears.Bysummarizingthenewtargetspossibledevelopethenewortherapiesandnoveldrugsforthetreatmentofgastrointestinalchannelopathies,theauthorsconsiderthattheregulationthestateonmodificationofionchannelswouldinfuturebeaprincipletotreatthefunctionalgastrointestinaldiseasescorrelatedwithalteredionchannelcharacteristics.【Keywords】Gastrointestinalchannelopathies;Regulationofthestateonionchannels;Modification;Targets前言《中华消化杂志》报道:2005年11月11日一14Et在武阐明胃肠离子通道的分子学基础.……同时加深对离子通道结构、信号转导、功能与疾病表型关系的理解。为未知的胃肠离汉召开的第六届全国胃肠动力学术会议。欧阳守研究员首次系统介绍了离子通道异常与胃肠疾病的关系。认为阐明胃肠离子通道病的分子学基础,将为疾病的诊断、鉴别诊断和治疗提供新的途径It];《新医学》报道:欧阳守教授的报告题目是“胃肠动力学中一个崭新的课题‘离子通道病”’。离子通道是1个拥有超过400个相关蛋白的大家族.占人类基因库的资源超过l%。离子通道病是反映相关的先天性基因错义的一个新种类。子通道功能的确定提供线索……:谢鹏雁也以“紧跟研究热点推动我国胃肠动力学研究”为题在(oe国医刊》报道:欧阳守教授讲授r离子通道生理、基因、目前研究现状和应用。强调了胃肠离子通道病分子生物学基础研究.……还可能引发胃肠疑难病症诊治的巨变。2004年Malykhina就曾提出胃肠“ehannelopathies”的概念[21。2009年2月Saito【3】首次以“胃肠离子通道病”命名肠易激综合征(IBS)。他们报告G298S—SCN5A错义突变引起全收藕日期:2009--09—13修回日期:2009—10-20细胞Na+电流显著减少以及Na,1.5功能缺失。暗示SCN5A在IBS的病理生理学是候补基因。作者简介:欧阳守(1946.10一),男,福建厦门人,研究员。福建中医学院研究生导师。长期从事中枢神经、消化生理基础及临床研究工作。我国首台用于临床的胃电图仪发明者之一,临床体表胃肠起搏疗法发明人.最早将平滑肌细胞膜片钳引入胃肠动力研究并提出“胃肠离子通道病、离子通道调整”等多个新概念。多次出席美国DDW(胃肠病学周)及国际胃电图大会,已发表论文110篇,获国家发明专利2项、全国发明奖、省市级科技进步奖等11项。黄伟锋(1981.12一)。硕士,多年从事细胞膜片钳t作,发表scI论文多篇。张慧(1983.1一),硕十,多年从事中枢及消化生理研究工作,获市级科技进步二等奖1项,发表SCI论文多篇。1肠神经系统和ICC网络是新药研制的靶向肠神经系统由两个有节的神经网络组成。在消化道壁里含有与脊髓同样多的神经元。和已知的ICC网络互相连接,构成所谓的“肠脑轴”,协调启动动力与分泌。在调节神经兴奋性和递质释放中.钙离子在透细胞膜以及各种细胞器间的转运发挥重要的作用。肠反射包括感觉、中间和运动神经元三者间的相互作用.新观点认为这种区别或许是模糊的。肠神经元具有多功能的特灶,很容易直接接受到它们自身所调节的机械和化学的刺激。・135・万方数据临嘛医学工程20tOi91月第17卷第l期肠神经系统研究的主题亮点之一就是以新工具(药或方法)研究离子通道、受体、运载体。患病或损伤期间这些分子表达长期的变更.可能是很多现在还不知道的胃肠道病因之所在。已知胃肠道神经传递是综合的、牵涉多重递质、受体和细胞内的信号传递机制,并都会聚于GPCRs(G一蛋白偶联受体)表现为突触传递。消化道神经传递的多样性,现已延伸到多重的配体门控离子通道和快速的突触传递。1.1递质、受体与离子通道乙酰胆碱作用于nAChRs主要就是自主神经系统的快速兴奋性突触递质。然而肠肌层神经元也利用快速突触递质的非肾上腺素能、非胆碱能机制,如A,I'P作用于P2X受体。BarajasL等证实粘膜下层神经元的I牖被烟碱受体通道的激活所调制。该通道被阿托品、5-HT、六烃季铵阻断。5-HT也许是直接调制烟碱受体通道。Bemer[41指出分布于整条肠道。人主要在十二指肠的Ec细胞.含大量5一HT。EC细胞的作用是在对各种生理和病理腔内刺激的反应中,作为粘膜的感觉换能器和分泌5一HT参与若干个粘膜保护过程,刺激激活离子、粘液和液体分泌。上皮细胞的5一HT2受体和神经的5-liTIp’5-HT3和5-HT4受体介导5一HT分泌。跨膜5一HT运载体使上皮细胞的5一HT能信号发放终止。作者151也证实在兔室旁核和外周分别注射5一HT都能明显影响胃电和胃电起搏活动。Berner证实5一HT分泌和1唧(瞬时型受体电位离子通道)的—个成员,辣椒素敏感的vanilloid1型(TRPv—1)离子通道有着显著的相互作用关系。Holzer认为TRPV—l还能被有害的高温、酸中毒和细胞内脂介质例如anandamide、脂肪氧合酶产物激活。重要的是。TRPv一1被肠道的初级传入神经元表达,是门控的,可被各种“前”疼痛途径激活致敏16j。TRPCI在肠上皮细胞的功能是库一运行Ca2+通道.并通过调节CCE(获能钙人口)和细胞内钙浓度,在肠上皮创伤后早期粘膜修复重建、细胞迁移中发挥重要作用。Rao等171证明CCE是在正常肠上皮细胞(IEC-6细胞株)表达的TRPCI和TRPC5蛋白。肠神经系统除包含功能离子向性和I组亲代谢性谷氨酸盐(mGlu)受体外,Chen实验证明还存在功能II组mGlu受体,PTX敏感。由II组mGlu受体激活引起负性藕联的N一型钙通道电流的抑制。调制肠神经传递。Kurjak等也证明肠突触体表现为电压依从性Ca2+通道藕联VIP释放和NO合酶的特性.VIP的释放主要与P一和N一型Ca“通道藕联.而NO合酶依赖的ca:+流可能还通过L一型Ca2+通道。NO诱发的VIP分泌是由包括胞内钙库的不同机制产生的。Huizinga等强调:ICCs包含大电导氯通道参与起搏点活动的发生。Takaki认为:胞内钙搬运机制具动力机能障碍药物治疗的靶向作用。Bisschops[81也认为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)可能在肠肌层神经元水平调制胃肠动力。CRF诱发的肠肌层神经元Ca2+瞬变高度依赖于胞体性的钙内流。特别是R一型通道。值得注意的是神经肽调节机制的“会聚”。我们认为这是今后选择靶点时应充分考虑的问题。・136・万方数据1.2肠神经系统的配体门控性离子通道配体门控离子通道,即配体结合在受体的位置和离子通道都是单个多聚体组分。这些受体也是治疗药物的靶点。神经元烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)包括5种蛋白质亚型。有证据表明nAChRs可能代表合理的靶点191。已报道有关5种烟碱配体对m岛一和ar-AChRs高亲和力及可能的治疗作用。多胺是辣椒辣素受体TRPvl的有效配体,重要的内源性离子通道调节因子,能炎症和伤害性知觉。Ahem证明多胺通过自身阳离子的发放,调节TRPVl活性。胃肠道和突触的细胞外存在高浓度的多胺,发生炎症和癌症时浓度更升高Ilol。Moinard认为多胺代谢控制的多重异常可能交织于若干个病理学过程,作为靶点可开发治疗的手段和营养策略。Bumstock[nil认为配体门控性离子通道P2X和G蛋白藕联的P2Y受体亚型的作用与分布.是有潜力的嘌呤受体治疗靶点。P2X.5-HT3和nAChRs参与肠神经系统s一型神经元快突触传递。AH一型神经表达上述全部配体门控性离子通道。Sharma等认为蛋白酶激活受体2(PAR-2)是一个被广泛表达的tethered配体受体。PAR一2的激活改善胰腺炎.具有缓冲胰腺内胰蛋白酶原激活的有害效应的治疗价值。瞬时受体电位vanilloid4(TP.PV--4)调制PAR一2一诱发的致敏作用。Sipe等确认TRPV-4被支配结肠的初级脊髓传人神经元表达。激活PAR一2增加这些神经元的电流。包含痛觉过敏。GABA(c)受体是GABA三种主要受体研究最少的一种。有证据表明在胃肠道表达。在CNS,GABA(c)受体比GABA(A)受体分布密度低,更有可能成为选择性更强的靶点。目前最有希望的前导物是THIP、CGP36742、TPMPA及其相关化合物,如P4MPA,PPA和SEPI,都町用来开发系统活性、选择性的GABA(C)受体拮抗剂1121。肠神经表达配体门控离子通道还有:5一HT3、GABA^、N一甲基一肛天冬氨酸(NMDA>、俨氨基一3一羟基-5一甲基一4一异嚯唑丙酸(AMPA)和甘氨酸等受体。1.3胃肠粘膜监视器一痛觉过敏、炎症性神经病新靶点炎症和神经损伤的病理状态改变外周伤害性感受器转导和脊髓背侧角神经元特性。现已能鉴别健康和疾病状态有关伤害性疼痛转导的各种受体和离子通道。感染、炎症或创伤引起感觉通路遭受比急性损伤更为深远的、持续更久的表型和功能改变,从而导致外周传人夸大的敏感性,以及入射信息在脑扭曲的加工处理和表述。Moore等1131注射TNBS产生同肠炎,诱发伤害性疼痛背根神经节(DRG)神经元的超兴奋性和离子膜特性改变。回肠炎调变DRG感觉神经元K+和Na+电流。体细胞Na+和K+通道特性的变化在炎症愈后仍为过敏状态。Stewart等也认为回肠炎增强Na+电流而抑制K+电流.表明是一个或多个信号途径参与肠感觉神经元的兴奋性增强。Beyak等证明:内脏痛觉过敏神经元表现出超兴奋性特征是:激活阈值降低和放电速率增加。由于对肠内分泌细胞和免疫细胞介质释放的应答,传入神经元感觉的所有组成分的功能被延伸。其作用就像是消化道的“味蕾”.作为胃肠腔和粘膜同有层感觉神经末梢的接El。消化道由外来的和内在的感觉神经元一起和内分泌、免疫细胞形成一个监视网络。Mangel认为在一种疾病中能很好地评价离子通道活动的调节,应是肠易激综合征(IBS)。肽一受体的粘合改变离子通道的藕联机制是富有挑战性的研究领域。事实上钙通道阻断剂硝苯地平和尼卡地平能在IBS病人减少结肠动力。Holzer还强调粘膜的完整性与胃肠痛相关联。神经元数目和/或功能对神经元来说是特异的,在慢性内脏痛中可能被改变。这个新概念可作为重要靶点。Gebhart、SakuraiI蝴等也都认为功能性的胃肠机能紊乱显示外周和中枢机制的多重特征,内脏痛还与感觉神经元细胞外信号调制的蛋白激酶的激活途径的功能活动相对应。止痛药物靶点遗传途径的鉴别发现在感觉神经元的受体和离子通道有:电压门控Na+通道[感觉神经元特异的(SNS)]、A7I甲-门控(P2X3),辣椒辣素一门控[vanilloid受体1(VRl)]和质子一门控[(ASIC)]通道等。Attal等认为优选当前有效的止痛剂.显著地减少其副作用是止痛治疗的一条途径;另一条途径是基于分子生物学近年来的发展,包括特异的离子通道阻断剂(Trx-抵抗的钠通道阻滞剂、对伤害性感受器特异的N一型钙通道阻滞剂)、烟碱受体激动剂、肽受体拮抗剂、N一甲基一D一天(门)冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、vanilloids、大麻素类、选择性的ok-adrergic激动药、嘌呤能调质。Cervero还证实,胃肠道中超敏有关的TD【一抵抗的钠通道是Na,1.8。而电压门控钙、钾通道功能特性改变也与超敏有关。出现在外来内脏初级传入感觉神经元的受体和离子通道特异靶点可分成3大类:外周神经末梢受体和感受器、与神经兴奋性与传导相关的离子通道、递质受体。除上述可供考虑的靶点外还有:5-HT3和5-HT4受体、胆囊收缩素CCK。受体、缓激肽、前列腺素受体、谷氨酸受体、速激肽和降钙素基因一相关肽受体等。1.4溃疡胃感觉神经元的酸敏感特性Sugiura等t甥确认,酸敏感离子通道ASICIa和ASIC2a亚单位在迷走神经和胃的内脏神经支配都有表达。NG(迷走神经尾侧节)和DRG神经元的不同的特性以及在胃损伤后不同的调节作用暗示二者对化学感觉和化学伤害感受有差别的作用。Page等指出ASlCla在皮肤无作用.但对胃肠机械动力转导却有明确的影响。ASIC3对机械敏感性的增加起关键性的正作用;ASICla对离子通道综合成分起抑制作用;而ASIC2的作用与其它亚型广泛交叉。这些靶点亚单位在内脏机械敏感性可能会有不同但是十分显著的效果。1.5周期性呕吐综合征ICVS)和偏头痛:与脑一肠轴相关的离子通道病通常用于治疗偏头痛的药物,在长期预防CvS是有效的。临床和生理学证据在CVS、腹型偏头痛、偏头痛三者之间交织重迭。其他病原学可能还包括线粒体DNA突变、离子通道病、下丘脑一垂体一肾上腺轴过度激活、自主反应性提高等。Ravelli认为周期性呕吐综合征。是包含自主的、神经内分泌的、代谢的或离子通道病,一些临床形式或许是偏头痛的等位发作【lq。脑一肠轴的概念自上世纪末提出后已不断被证实。上世纪万方数据端春医学工程20101月第17卷第1期80年代欧阳守在国际上首提中枢神经存在“下行性兴奋系统”消化道的各项功能活动tl"q。1999年9月在比利时召开“Ataleoftwobrains.orelittleandolrlebig”会议,统一了生理、消化学界对于脑一肠轴.尤其是肠神经系统的认识,并将胃肠功能性疾病的分子生物学机制研究提上议事日程。CVS从发病机制的观点出发。应考虑为肠一脑轴机能障碍。该病系由压力触发并以催吐反射异常放大所致.很可能由脑下垂体和下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子、血管加压素等所调制,并与胃肠离子通道缺陷密切相关。2“通道状态调整”一平滑肌通道功能改变引起胃肠道疾病一分子表达展露新靶点2.1“通道状态调整”Zholos等发现为何所有细胞的G蛋白都是非选择性的?还发现被GTP、/S灌流持续性激活的实验中最吸引人的负控制【l珥。平滑肌阳离子通道能独特地探测和整合许多最重要生理信号。无论是兴奋还是抑制,信号作用都是协同的。即在正常生理条件下,离子通道被诸多因素共同调整在最佳状态。欧阳守嗍认为当中枢或外周的因素异常时.“通道状态”有必要由外源性人为因素加以调整。“通道状态调整”应是今后治疗和研制与离子通道相关疗法和新药的方向。而不应一味地激活或阻断某一通道。Sandhiya等证明离子通道状态可以修正田。在成年雄性瑞士白化病鼠,灌胃给予离子通道修饰剂(ionchannelmodifiers)氯化钙、硝苯地平、米诺地尔和格列本脲等和促动力药莫沙必利或吗丁啉,发现离子通道修饰剂可中和促动力药作用。2.2平滑肌兴奋一收缩藕联一信号转导和通道摆动胃肠平滑肌细胞和Cajal间质细胞有差别地表达G蛋白藕联受体。G蛋白抑制性递质受体,是对肠神经肌肉递质居问反应的效应器。神经递质受体和神经内分泌肽。血管活性肠肽(VlP)和肠促胰液素,都属于G蛋白藕联受体B亚家族。该组在进化与结构上与A亚家族(或rhodopsin型)有很大的不同。存在识别和激活这些肽的两个重要分子域。即细胞外尾部的内面一段和第—个细胞外环的两个受体。Zholos等在豚鼠单个回肠肌细胞发现阳离子通道分别通过GTP一结合Goa和磷脂酶C的激活藕联于M:和M,受体。再通过膜的去极化和胞内C矿阳离子通道的开放被进一步赋能.在接近于0mV的电位时进一步去极化产生长时程通道失活。离子流被通道的摆动封闭而终止。通道的摆动仿佛是固有的生理学重要特性。改善动作电位发放与传导。类似的是.胞内CaZ.依赖性易化的通道开放被一个较慢的脱敏作用抵消旧。Dong等Ⅲ鉴别IKc.[中电导钙激活钾]通道的分子是KCNN4(SK4)。IKc.是胞内钙介导十二指肠上皮离子转运的下游分子靶点之一。Unno等认为:毒蕈碱受体运行阳离子通道的受体类型、G蛋白和其他信号发放的分子。提供开发选择性新药理学因子的战略靶标。2.3平滑肌离子通道多样性Salapatek等嘲证明猫食管平滑肌(SMC)离子通道的多样性:沿食管体部局部的电生理学差异是由于局部平滑肌细胞・137・曲东医学工程7.0101月第17卷第1期离子通道密度的不同引起的。电压敏感性钙通道在平滑肌兴奋一收缩藕联占极其重要地位。若干个亚单位形成低聚物通道复合体并决定它们功能特性。各通道亚单位有差异的分布以及它们不同的拼接形式,如孔道成形亚单位与三个不同的p亚单位中的一个结合,就产生不同区域平滑肌细胞的功能专门化的差异。这些差异使我们能更有的放矢地将新药导向这些分子的关键靶点。2.4人恶性肿瘤几种通道的异常表达高选择性钙离子通道(CaTI)。Zhuang等开发两种CaTI抗体,确定caTl是胃肠吸收细胞顶膜的入口通道蛋白.CaTI可能在许多组织和上皮癌用作于跨细胞钙运输的组成部分。hERGI表达最终发展为癌症的早期标志?Lastraioli等咧研究发现hERGI钾通道在正常人和返流性食管炎病人都不表达。但在69%巴雷特氏食管病人(BE)表达。89%的BE病人后来发展为腺癌都表达hERGI蛋白。人类囊性纤维化病(CF)有非常高的肠道癌症发生几率。MehtaAlUt认为:囊性纤维化氯通道蛋白CFFR是ABC家族中的一个成员(ABCC7)。已知细胞膜CK2也调节一个重要的与肿瘤相关、CFTR的阳离子通道ENaC。ENaC介导譬如结肠上皮细胞内的钠离子积聚。在囊性纤维化细胞不仅ENaC和CFrR异常,而且在爪蟾的卵母细胞ENaC能够把CK2携带到细胞膜上.并仅提供给它2个完整的磷酸化靶点。结肠癌新的严格特异的基因标记:Tomim—N等利用37位的互补DNA文库筛选结肠特异的基岗标记.获得牛离子通道一缔合分子的同系物GS04094。GS04094不仅在结肠而且也在胃和回肠表达,但从不在皮肤、淋巴结、腹膜及正常肝表达。RT—PCR使用GS04094引物是高特异和敏感的。能在lO铀淋巴细胞中检出1个结肠癌细胞。2.5炎症改变离子通道的表达和平滑肌细胞的功能与对神经元一样。炎症改变了胃肠平滑肌细胞离子通道的表达和功能,并显著地改变平滑肌的动力模式。由平滑肌收缩改变的临床症状。有可能在离子通道表达水平来调节。Yiangou等确认人炎性肠病的ATP门控离子通道P2X(3)增加,通过绑定从被损坏的或炎症组织释放ATP.在伤害感受中起重要作用。Ozaki【蠲提出炎症还诱导肠内菌丛异常生长.相应的分子机制包括肌球蛋白轻链磷酸酯酶活性增加,平滑肌细胞离子通道活动改变等。2.6腹泻的含意细菌毒素使膜转运诱变。其机制包括:(a)毒索和膜内在离子通道直接的相互作用;(b)和被毒素粘合在膜受体介导的肠上皮细胞的离子转移间接的相互作用。非诺贝特(Fenofibrate)通过非基因机制一包括选择性地抑制基底外侧的KCNQI/KCNE3通道复合体来抑制肠道c—AMP激活的氯分泌.可作为一个安全有效的止泻药例。3可外源性地影响通道活动的化合物3.1钾通道快速激活型钾通道电流(k):我们127I发现酪氨酸磷酸酶抑制剂原钒酸钠可部分阻断染料木黄酮(GST)浓度依赖性抑・138・万方数据制IKto,其作用部分通过酪氨酸激酶途径。GST对I址(延迟整流型)的抑制作用小于对I‰。我们还发现传统中药提取的有效成分大黄素(1。30/um01.p).浓度依赖性地阻断延迟整流性钾通道,加快电流失活,其阻断作用无需钾通道的开放。外周静脉注射或中缝大核(MRF.P7—9.5)微注射大黄素对胃电活动的效应以抑制为主.但在MRF尾部(Pl1)为兴奋,效应可能与胆碱能通路有关阎。大电导ca2+一激活K+通道(BK。):我们的研究I捌还证明H20:及DTNB(半胱氨酸特异性氧化剂)通过氧化Bk通道的半胱氨酸残基来调节BI((=|通道开放概率。BK。的一种新开放剂BMS一223131。有效地减少应激诱导的结肠动力和内脏伤害感受。可用于肠机能紊乱和内脏敏感性的治疗。另外,Zhang等发现离体负鼠食管下端括约肌(LES)环形平滑肌肌条存在钠激活性钾通道。3.2钙通道L型钙通道:钙通道广泛分布于胃肠平滑肌细胞膜.我们实验表明L型钙通道大多在一70mV失活,没有证据显示其它类型钙通道存在。Nifedipine对L-型钙通道的作用具高度的电压依赖性。当给予药物后将细胞钳制在超极化状态,并灌流新鲜细胞外液可加速药物与钙通道受体的分离∞。我们还确认GST可通过酪氨酸激酶途径抑制豚鼠结肠平滑肌L型钙通道。我们最新的工作【3I,竭发现。槲皮素松弛豚鼠离体结肠平滑肌,是通过GC(鸟苷酸环化酶)和COX(环氧化酶)途径以及拮抗乙酰胆碱的作用来抑制结肠的收缩,相反的,和其显著的抗氧化作用不同的是,槲皮素通过PKA途径增大ICa。L(L-型钙电流)。槲皮素舒张作用和PKC途径无关。病理状态下,陈哲宇等在大鼠多器官功能障碍综合征(MODS)模型观察到,大黄素能升高胞内钙离子浓度,直接收缩MODS大鼠结肠平滑肌,是通过MLCK(肌球蛋白轻链激酶)和增加钙敏感性的PKCa信号途径来介导平滑肌收缩的。增加钙离子浓度主要通过IP3和RyR。Sun等、Xing等都表明,C一型利钠肽(CNP)通过鸟苷酸环化酶一环单磷酸鸟苷一蛋白激酶(pGC—cGMP—PKG)信号途径.以剂量依赖性方式显著地抑制豚鼠胃窦肌细胞的L型钙电流。I_omax在豚鼠与人肠十二指肠隐窝嗜铬细胞L-型钙通道刺激一分泌偶联原位研究表明.该嗜铬细胞含有L一型电压门控c矿通道,与调节5-HT分泌有关。参考文献【1】刘劲松。侯晓华,柯美云.第六届全国胃肠动力学术会议纪要哪.中华消化杂志,2006,26(1):62---63.【2】2MalykhinaAP,AkbaraliHLInflammation-induced”channelopathies'’inthegastrointestinalsmoothmuscle【J1.Cell-Biochem—B却咖,2004,41(2):319—330.【3】SaitoYA,StregePR,TesterDJ,etdf.Sodiumchannelmutationinirdtablebowelsyndrome:evidenceforanionchannelopathy【J】.Am.,PhysiolC.astrointestL&erPhysiol,2009,296(2):G21i-218.『41Bib-tierHM,WitteAB.TheroleofserotonininintestinalluminalⅨmingandsecretion叨.Acta-physiologica-Oxford,-England,2008,193临春医学工程2010年1月第17卷第1期(4):311-23.【5】HZhang’SOuyang'WFHuang'etd.TheeffectofUsing5-FITbyinjectionparaventricularNucleusandstudyofnerveon【19】欧阳守.胃肠离子通道病最新研究进展[R】.福建生理科学.福建省生理科学会第十二次学术会议(十四),2009.7.【20]SandhiyaS,DkharSA,KrislmaPit,et吐Roleoftiersinionrabbit,sgastricelectricactivitychannelmodicentreeffectmechanismfM,0L】.‰Nemogawfreversalofmorphine-inducedgastrointestinalinertiabyprokitroentemlogyandMotilitytionalSymposiumonIntemationalMeetingi.e.17.Intema-neticagentsinmice{J1.IndianJExpBiol,2008,46(1):60-65.EGG)Abstract86,2009,August27-30..【21】DongH。SmithA.HovaidaM,et越RoleofCa2*-activatedK+channelsinChicago,USA.visithttp'J/www.ibgweb.org/ngm09_pro鲫.p战aduodenalmucosaliontransportandbicarbonatesecretionL玎.Am【6】HolzerP.TRPVlandthegut:fromloidtoatastyreceptorforapainfulvanilJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2006,291(6):G1120-1128.keyplayerinhyporatgesla咖.&俨卜PImrmacd,2004。500【221SalapatekAM,JiJ,DiamantNE.Ionchanneldiversityinthefelinesmoothmuscle(1—3):231-241.【刀RaoJN,Platoshyn0,GolovinaVA。eta1.TRPCIfunctions柏aoperatedCa2+channelinstore--esophagus啊.AmJPhysiolGostrointestLiverPhysi-以2002,282(2):G288—299.【23】LastraioliE'Taddei^MesscriniLet以hERGIchannelsinhumanesophagusevidencefortheiraberrantexpressioninthemalignantprogn镕intestinalepithelialcellsandregulatesearlymucosalrestitutionaftererwoundingIJ】.AmJPhysiolGastrointestL如-Physi02,2006,290(4):G782-792.sig-sionofBarretVsesophagus叨.JcellPhys川2006,209圆:398--404.【24]MehtaA.Cysticfibrosis船aboweltialroleofcanc沱r【8】Bisschops凡VandenBP,¥arnelliG,et耐.CRF-indueadcalciumhalinginsyndromeandthepotonguineapigsmallintestinemyentetiend山加t玛involvesCRF—CK2[J1.MolCellB/ochem,2008,316(1-2):169—175.inlreceptorsandactivationofvoltage-sensitivecalciumchannels叨.【25】OzakiH。HoriM。KineshitaILet以Intestinaldysmotilitymatorybowelmuscleinflam-Am.,PhysiolGastrointestLiverPhysiol,20069290(6):G1252一1260.dise∽:mechanismsofthereducedactivityofsmoothcontraction【J】.1nfl,anvnophm'macology',2005,13(1—3):【9】TomaL,BadeeooD'GelainA.Neuronaltotnicotinicacetylcholinerecep103-111.agonists【J】.g印e,tOpinionollTherapeuticPatents,2004,14【26lBajwaPJ,AliouaA'LeeJW,etaL.FenofibrateinhibitsintestinalCA-secretionbyblocking∽:1029-1040.【101AhemGP,WangKMiyaresRLPolyaminesameapsaicinreceptorpotenthasolateralKCNQIK+channels【J】.Am.,ligandsforthePhysiolGaetrointestLiverPhysiol,2007,293旧:G1288一1299.TRPVl【J】.J-B/o/-Chem,20069281(13):【271Sin—Yi唱Li,Bin-BinHuang,ShooOuyons.Effectofgenisteinonvoltage-gatedpotassiumchannelsin899l一89915.guineapigproximalcolonsmooth【ll】BurnatockGIntroduction:P2receptors【J】.CurrentTopicsinmscleItollcells田.Ⅳ∞缸JGostwenterd,2006,21,12(3):420--425.haveaMedicinalChemistry,2004;4(8):793-803.【12JJohnstonGA,ChebibM。HanrahanJR.eta1.GABA(C)receptors∞dmgtal,getswaspresentationatTheFourteenthInternationalWorkshopEleetrogastrography。May2006,SanFrancisco,USA.111.CurtDnlgTergetsCNSNeurolD/sord,2003,2(4):【281ShiyingLi,ShooOuyang.Emodinblocksvoltage也甲魄_dentpotassiumchannelainrat260一268.proximalcolonsmoothmusclecells【J】.AetaPhoT-【13】MooreBA。StewartTMR,HillC,et以TNBSileitisevokeshyperexcitabilityandchangesDBGinionicmaceuticaIthadaSinica(药学学报),2005,40(9):804-810.The13‘InternationalWorkshoponmembranepropertiesofnociceptivepresentationatEGG【Wneurons叽.AmJPhysiolGastrointestLiver臃ysid,2002,282OL】.May2005,USA.1291黄伟锋,欧阳守,张慧.豚鼠结肠平滑肌细胞大电导钙激活钾通道特性及氧化修饰的影响【J】.生理学报似ctaPhysiolog【ca2009,61(3):285—291.【301OuyangShon,LiShiying,TangYiping,et以GenisteininhibitedL-typecalciumchannelcurrents旧:G1045-G1051.【141SakuraiJ。OhatakOzakiN,et以Activationofextracellularsignal-regulatedtentionproteinitss眺由,kinaseinsensoryinacuteneuronsafterpainnoxiousingastricdisandinvolvementvisceralrats【J】.Gas—troentero/o彰,2008,134(4):1094-103.【15】SugiuraTDangKLambktricsellsoryneuron8etinguinea-pigproximalcolonsmoothmusclea1.Acid—sensingpropertiesinratgas-cellsshopIJ】4M/OLI.Abstracts35,atTheFifteenthInternationalWorkonfromnormalandulceratedstomach闭.JournalElectrogastrography.2007.523-27,WashingtonDC,USA.ofNeuroscience,2005。25(10):261q-27.【161RaveHiAM.Cyclicvomitingsyndrome:Newcluesforanolddisease明.Gastroentero/ogy【31】ShouOuyang,WFHuang,YFLin,et以QuercetinIncreasedL-TypeC矿CurrentInGuinea-PigColonSmoothMuscleCells【M/OL].Theluternot/ond,2001,14(3卅:65—72.17‘-NeurogastmeIlteroiogyandMotility2009AbInternationalMeeting,[171欧阳守,许冠荪,李小华,等.刺激延髓内侧网状结构对猫胃电慢波strsct305,2009August27-3哄Chicago,USA.hupJ/www.她UII'“以EffectofQuer;cetinGas影响的定位与猫胃电慢波的F兀’分析L刀.动物学报,1987,33(1),27—34.【18】ZholosAV,Tsvilovskyyweb.org/ngm09program.pd£【321ShonOuyang,WFHuang,YFitsonW,Bolton"1'13.MuscariniccholinergiccationicexcitatrointestinalMotilityandMechanism【J】.WorldChineseJofDi-tionofsmoothmuscle:SigIIallransductionandsin【Sicchannelgestology(世界华人消化杂志),2009,17(18):1815—1820.(责任编辑:常海度)・139・properties田.Neurop蛳/o/osy,2003,35(3_4):283—301.万方数据

因篇幅问题不能全部显示,请点此查看更多更全内容

Copyright © 2019- yrrf.cn 版权所有 赣ICP备2024042794号-2

违法及侵权请联系:TEL:199 1889 7713 E-MAIL:2724546146@qq.com

本站由北京市万商天勤律师事务所王兴未律师提供法律服务