主垦量丛堕坠壅查 １ｌ３８ 至！旦箜 ！鲞筮！塑 ！！！！Ｐ！！塑！ ！Ｐ ！！ ！ ： ！ ！： ！：！ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ＷＷＷ．ｗａｎｆａｎｇｄａｔｅ．ｃｏｍ．ｃｎ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｉ．ｉｓｓｎ．１００６．７ｌ０８．２０１５．０９．０２５ ・综述・ 肾性骨病动物模型的研究进展 刘金鑫张岩 ２０００９３ 上海理工大学系统生物医学研究中心，上海中图分类号：Ｒ６８ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—７１０８（２０１５）０９—１１３８－０５ 摘要：慢性肾脏病（ＣＫＤ）发病率高，防治率低，成为又一个威胁人类健康的重要疾病。肾性骨营养不良（ＲＯＤ）是ＣＫＤ主要 并发症之一。合适的ＲＯＤ动物模型对研究ＲＯＤ乃至ＣＫＤ的病理机制及药物防治尤为重要。本文综述了由手术法、化学法、 辐射法等致ＲＯＤ的动物模型研究进展，并通过对各种动物模型的比较与评价，为今后临床前基础研究中ＲＯＤ动物模型的选 择提供一些理论依据。 关键词：慢性肾脏病；肾性骨病；动物模型 Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｒｅｎａｌ Ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ＬＩＵ Ｊｉｎｘｉｎ．ＺＨＡＮＧ Ｙａｎ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｈａｎｇｈａｉ ｆｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００９３，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＧ Ｙａｎ，Ｅｍａｉｌ：ｍｅｄｉｃｉｎｅｙａｎ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ（ＣＫＤ）ｂｅｃｏｍｅｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｖｉｔａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｈｅａｌｔｈ．ＣＫＤ ｉｓ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｌｉｍｉｔｅｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅｓ．Ｒｅｎａｌ ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ（ＲＯＤ）ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＫＤ．Ａｎ ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ＲＯＤ ａｐｐｅａｒｓ ｔｏ ｂｅ ｖｅｒｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｆｏｒ ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ＲＯＤ，ｅｖｅｎ ｆｏｒ ＣＫＤ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ＲＯＤ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｕｒｇｅｒｙ，ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ｏｒ ｉｒａｄｉａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＲＯＤ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅ—ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂａｓｉｃ ｓｔｕｄｙ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ；Ｒｅｎａｌ ０ｓｔｅＯｄｙｓｔｒｏｐｈｙ；Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ 慢性肾脏疾病（ＣＫＤ）是当前世界上的公共健 ＣＫＤ患者发病和死亡的重要因素之一 。 目前，ＣＫＤ最主要的治疗目标是控制并发症和 延缓疾病进展，避免进入尿毒症期。然而，当前还没 有先进的技术能让我们从非侵入的方法来准确判断 ＲＯＤ的类型０ ，也没有开发出具有良好疗效的药 康问题之一，由于其发病率高，防治率低，已成为继 心脑血管病、肿瘤、糖尿病之后的又一个威胁人类健 康的重要疾病。。肾性骨营养不良（ＲＯＤ），又称肾性 骨病，是慢性肾脏疾病的主要并发症之一¨ 。ＲＯＤ 始于ＣＫＤ早期，伴随ＣＫＤ的进程，发病率越来越 高。临床研究发现，当肾小球滤过率（ＧＲＦ）＜５０％ 时，有一半患者出现肾性骨病，而当进入慢性肾脏病 终末期（ＥＳＲＤ）时，几乎所有的患者都出现了肾性 骨病 。ＲＯＤ临床表现为钙、磷代谢障碍，酸碱平 物，因此，我们需要进一步深入对ＣＫＤ及ＲＯＤ的研 究。合适的类似于人类发病和病理变化的慢性肾脏 疾病动物模型是研究此病及其并发症的关键，并将 为临床有效新药的筛选提供实验对象。本文综述了 相关动物模型的制备方法、应用及研究现状。 衡失调，骨骼畸形并可引起继发性甲状旁腺功能亢 进，骨骼异常，表现为骨质疏松、骨软化、纤维囊性骨 炎、骨硬化及转移性钙化 。这些复杂症状严重影 １ 手术法 手术法是指通过对模型动物的肾脏进行一定的 切除或破坏，对肾脏造成不同程度的损伤，进而诱导 响了患者的生活质量，因此ＲＯＤ被认为是引起 形成慢性肾脏疾病，其主要包括以下几种形式：肾大 部切除法、肾部分切除加高磷膳食诱导法、电烙术法 十通讯作者：张岩，Ｅｍａｉｌ：ｍｅｄｉｃｉｎｅｙａｎ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｒｎ 和单侧输尿管结扎法。 中国骨质疏松杂志２０１５年９月第２１卷第９期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｏ １．１ 肾大部切除法 肾性骨病主要是由于肾单位进行性减少，肾功 能进行性下降造成的。部分肾切除可以机械性的减 少肾单位，并引发大鼠的肾功能恶化及生理指标的 变化 ，从而逐步发展成ＲＯＤ。 氧嘧啶酚（Ｄｐｄ）显著升高，骨病理改变与人类肾性 骨病相似。关等 将此模型用于ＲＯＤ药物防治的 筛选试验，取得了理想的效果。Ｎｅｖｅｎ等 采用５／ ６肾切除加高磷饮食法。手术完成后２周，开始给 予高磷饮食（１．０３％磷），术后饲养８周，与正常饮 关于肾脏疾病的动物研究首次公开发表于 １８８９年，许多研究者通过对多种动物的肾脏进行２／ 食组相比，高磷饮食组大鼠出现低尿钙，胫骨中 Ｃａ“、Ｍｇ 浓度均降低，并且破骨细胞增殖率大于 ３或３／４切除手术来制备肾脏疾病模型 。随后， Ｃｈａｕｎｔｉｎ等 在１９３２年提出了一种５／６肾脏切除 的老鼠模型，也就是今天我们所说的肾大部切除法。 这种方法多用于大鼠，手术分两步完成：第一步是剪 开大鼠一侧或腹部的皮肤，在无菌条件下切除一侧 肾脏的２／３；第二步是在大鼠休养１～２周后，按之 前的方法切除另一侧的整个肾脏，两次手术共计切 除５／６的肾脏。造模成功后，可以发现大鼠的体重 明显下降，进食和活动量均减少。术后１周血尿素 氮（ＢＵＮ）、血肌酐（Ｓｃｒ）升高，４周后就开始进入肾 衰期，随着肾功能的恶化，ＢＵＮ和Ｓｃｒ会进一步升 高，并出现高磷（Ｐ）、低钙（Ｃａ）、高甲状旁腺激素 （ＰＴＨ）血症以及骨矿化物含量下降，而ＰＴＨ升高则 会引起肾性骨营养不良、无菌性骨坏死等一系列骨 病。 肾大部切除动物模型是经典而成熟的ＣＫＤ模 型，主要应用于慢性肾衰疾病的病理机制的研究。 随着对ＣＫＤ的深入了解，学者们也将此模型用于评 价分析因肾损伤而引起的骨组织的变化。 Ｙａｍａｇｕｃｈｉ等 采用此方法发现，狨猴股骨在５／６ 肾切除后骨矿化代谢异常。术后１３周，模型组甲状 旁腺增生，ＰＴＨ、ＢＵＮ、Ｓｃｒ水平显著升高，骨代谢指 标碱性磷酸酶（ＡＬＰ）活性增强，骨小梁、骨髓细胞减 少，骨吸收量、骨矿化量减少，骨形成率降低。此外， １ｗａｓａｋｉ等对大鼠先行去甲状腺手术（ＴＰＴｘ），再结合 ５／６肾脏切除，发现与ＴＰＴｘ组相比，ＣＫＤ动物皮质 骨的矿物质含量／基质比、Ｃａ／Ｐ比、吡啶交联／基质 比等参数发生明显变化，而这些化学成分的变化是 引起皮质骨力学性能下降的主要原因¨ 。 １．２ 肾部分切除加高磷饮食法 肾部分切除加高磷饮食主要是在３／４或５／６肾 切除后配以高磷饮食。周等 在切除大鼠１／２左 肾１周后，将右肾动脉结扎（机能切除），２次手术完 成后１周，给予高磷饮水，平均每只大鼠每日饮人 ０．５ｇＮａＨ：ＰＯ （相当于０．１４ｇ磷）。术后饲养６月， 发现模型组血ＢＵＮ、Ｓｃｒ、Ｐ、ＰＴＨ进行性升高，血Ｃａ 进行性降低，骨代谢指标ＡＬＰ、骨钙素（ＢＧＰ）、尿脱 成骨细胞，类质骨面积明显增加，骨小梁数量减少， 骨吸收大于骨形成；与术前相比，血清中Ｍｇ“、ＰＴＨ 水平升高，ｃａ“浓度降低。 １．３电烙术法 电烙术法是采用针形电灼烧器灼烧小鼠肾脏表 皮，破坏。肾功能，从而诱发形成ＣＫＤ。此法是 Ｇａｇｎｏｎ等¨ 于１９８３年在研究尿毒症时设计的 ＣＫＤ动物模型。将小鼠麻醉后，从背部一侧切口约 ０．８ ｃｍ，暴露肾脏，剥离周围脂肪组织和肾包膜，用 电灼器电凝肾表皮，深度约１ ｍｍ，保留距肾门周围 ２ ｍｍ的皮质部分不受烧灼，操作全过程不超过１０ ｍｉｎ，休息一周后，切除另一侧的肾脏。若造模成功， 小鼠在术后２周出现贫血，血清中ＢＵＮ、Ｓｃｒ水平上 升，尿量及尿蛋白量增加，并出现甲状旁腺机能亢 进。 Ｌｕｎｄ等¨ 针对此动物模型的研究，除发现模 型组小鼠的ＢＵＮ、ＰＴＨ水平升高，产生继发性甲状 旁腺功能亢进外，通过骨组织形态分析，发现其股骨 有明显的骨营养不良表征，包括成骨细胞数量、面积 均减少，骨形成率、骨矿化沉积率降低，骨密度下降、 骨小梁周围纤维化严重、骨髓腔增大，并由纤维化细 胞填充等。Ｄａｖｉｅｓ等¨ 将此模型制备方法用于低 密度脂蛋白受体基因敲除（ＬＤＬＲ一／一）的小鼠，研 究发现，在喂予高脂食物的小鼠中，股骨远端松质骨 的矿物沉积率明显降低，成骨细胞减少，骨形成减 缓，逐步演化成低转化型骨营养不良。 １．４单侧输尿管结扎术 肾间质纤维化是各种原因导致肾小管间质损伤 病变的最终结果，而肾间质纤维化是导致终末期肾 衰竭的主要原因之一 。单侧输尿管结扎术 （ＵＵＯ）是一种制备肾纤维化简便、有效、快捷的手 术方式。将小鼠麻醉后，选择一侧并依次切开皮肤 至腹膜，然后游离肾脏及输尿管，将输尿管用丝线结 扎，逐步缝合。动物行ＵＵＯ手术后，肾脏尿液积聚， 引起肾间质压力日益增加，导致肾脏损伤。术后３ 天，通过病理组织检测可以发现肾小管进行性萎缩， 间质水肿伴有逐渐加重的淋巴细胞；２周后，肾皮质 中国骨质疏松杂志２０１５年９月第２】卷第９期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖｏｌ ２１，Ｎｏ．９ 区有弥漫性炎症细胞浸润，间质面积进一步增宽，可 见大量的纤维组织增生 。因此，在ＵＵＯ手术法 建立的肾间质纤维化动物模型的基础上，根据病情 的发展，可以进一步作为终末期肾脏疾病及其并发 症的动物模型，加以研究分析。 Ｚｈａｎｇ等 研究发现，肾间质纤维化会导致肾 脏维生素Ｄ代谢酶及钙转运蛋白含量的改变，从而 可能引起维生素Ｄ内分泌系统和骨代谢的异常。 Ｇｕ等 的研究证实了以上猜测，结果显示，ＵＵＯ小 鼠胫骨近端软骨细胞区膨胀，类骨质减少，骨小梁连 接减少；继续研究ＵＵＯ小鼠骨代谢相关分子的 变化，发现促骨形成因子Ｃｂｆａｌ、１型胶原（Ｔｙｐｅ １ ｃｏｌｌａｇｅｎ）表达量下降，骨吸收因子组织蛋白酶Ｋ （ＣｔｓＫ）、碳酸酐酶ＩＩ（ＣａｌＩ）表达量升高。值得注意 的是，通过对骨组织肾素一血管紧张素系统（ＲＡＳ）组 分的检测，发现ＲＡＳ活性升高在ＵＵＯ小鼠骨损伤 进程中扮演重要角色。 ２ 化学法 化学法一般是指依据各种肾毒性药物的肾损伤 原理，诱发形成慢性肾脏疾病的方法。这些肾毒性 药物主要包括：腺嘌呤、丙基硫氧嘧啶等。 ２．１腺嘌呤 腺嘌呤直接损伤肾小球上皮细胞，破坏肾小球 滤过膜，导致肾小球滤过膜的分子屏障和电荷屏障 功能降低，大量血浆蛋白，尤其是白蛋白进入原尿， 超过了肾小管的重吸收能力而产生大量蛋白尿 。 高浓度腺嘌呤通过黄嘌呤氧化酶的作用生成极难溶 于水的２，８－二羟基腺嘌呤，沉积在肾小管，影响了 氮质化合物的排泄，导致高氮血症、毒素蓄积及电解 质、氨基酸代谢紊乱，最终引起肾功能衰竭 。 腺嘌呤摄食致肾损伤的动物模型由Ｙｏｋｏｚａｗａ 等 于１９８２年首次报道。使用含０．７５％腺嘌呤饲 料喂养大鼠，２周后测得血清ＢＵＮ、Ｓｃｒ水平升高，电 解质代谢紊乱。随着进食日数增加，肾脏明显增大， 大量腺嘌呤代谢物在肾组织中蓄积，大部分肾小管 两端纤维化，有淋巴细胞浸润，出现了严重的甲状旁 腺功能亢进。通过对骨组织形态检测，发现骨吸收 增强、骨纤维化、类骨质增加等病变 。该ＲＯＤ动 物服用盐酸司维拉姆后，血清中的Ｃａ、Ｐ及ＰＴＨ水 平降低，抑制主动脉钙化，降低类骨质、纤维化含 量 。Ｄａｍｍｅｎｔ等 也发现碳酸镧治疗后能够纠 正此种动物模型的血磷酸盐过多和继发性甲状旁腺 功能亢进，并能抑制骨纤维化。 近来，研究发现，通过腺嘌呤摄食诱导的ＲＯＤ 动物模型主要表现为高骨转化型 ，结合分子水 平的分析结果，发现模型动物骨组织ＴＧＦ—Ｂ１及其 下游信号如ＳＭＡＤ２受体等活性增强 ” 。大鼠经腺 嘌呤摄食处理９周后，其发生高转换型骨代谢紊乱 的程度比单纯的５／６肾切除诱导的骨代谢失常更加 严重 ，这在今后相关基础研究中动物模型的选择 上也是需要注意的。 ２．２丙基硫氧嘧啶 Ｓｅｐｅｈｒｉ等 给大鼠以１０ ｍｇ／ｋｇ剂量注射丙基 硫氧嘧啶（ＰＴＵ），连续注射１８ ｄ，ＰＴＵ组大鼠出现。肾 问质性纤维化、肾炎以及肾充血等异常症状。卢 等 给大鼠以４０ ｍｇ／ｋｇ剂量喂食ＰＴＵ，连续喂养 ２０天后，大鼠出现饮食减少、体重下降、活动减少、 反应迟钝、毛色无光泽、易脱落、叫声低弱、大便稀溏 等肾阳虚症状。Ｍａｒｉｎｏ等 用ＰＴＵ成功诱导小鼠 甲状腺功能减退后，出现抑制体重增长、尾长、胫骨 长度以及心、肝、肾的质量的症状，继续检测发现，胫 骨生长减缓，部分是由软骨细胞区的增殖区细胞增 殖率下降所导致。 ３ 辐射法 随着人们接触辐射源增多，因其严重的副作用 而引发的疾病也逐年增加，肾辐射损伤就是其中之 “ 一 。当肾受到一定剂量、一定时间的辐射后，会 引起肾单位减少、肾小球硬化、肾小管纤维化，机体 会出现蛋白尿、氮血症、高血压等临床症状 ，进一 步诱发导致骨代谢障碍、骨骼异常等病变，表现为骨 量减少、骨结构破坏、成骨细胞功能减弱、破骨细胞 功能活跃等特点，类似于慢性肾功能衰竭所致的肾 性骨病，由此形成了一种。肾辐射损伤诱发肾性骨病 动物模型。实际早在１９８１年，Ｎｏｒｒｄｉｎ等 对出生 ２天的小狗进行全身 Ｃｏ＇ｙ辐射，诱发形成了不同程 度肾衰的模型组，应用于人类肾性骨病的研究。 吴等 在原先模型基础上设计出局部辐射损 伤致慢性肾衰模型。在脊椎两侧肾脏体表投影部位 纵行切口，暴露两侧肾脏，将大鼠侧卧并固定于辐射 大鼠模具上，铅板遮挡肾脏以外的组织，暴露的肾脏 放置于” Ｃｓ７射线照射装置内接受＾ｙ射线照射，一 次性照射，照射剂量为ｌ５Ｇｙ。３个月后，肾辐射组 的骨干重、灰重、ＢＭＤ等骨量指标及股骨三点弯曲 载荷和腰椎压缩载荷等指标均明显降低。此外，骨 组织形态检测显示，骨小梁稀疏，出现穿孑Ｌ、断裂，骨 小梁结点减少、间距增加，骨髓腔面积增大等病变。 中国骨质疏松杂志２０ｌ５年９月第２１卷第９期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖｏｌ ２１，Ｎｏ．９ １１４１ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ｗｈａｔ ｉｓ ｔｈｅ ４总结与展望 目前，肾性骨病模型的制备方法主要有手术法 和化学法两大类。运用各种方法破坏肾脏，造成肾 ［５］ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ？Ｐｏｌ Ａｒｃｈ Ｍｅｄ Ｗｅｗｎ，２０１１，１２１（３）：８８－９３． Ｓｐｒａｇｕｅ ＳＭ．Ｒｅｎａｌ ｂｏｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ，２０１０，１７（６）：５３５－５３９． ［６］ Ｓｕｚｕｋｉ Ｙ，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｉ，Ｏｎｏｄａ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｅｎａｌ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ５／６ ｎｅｐｈｒｅｃｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ 单位减少以及。肾血流量和肾小球滤过率增加，由此 引发了肾内压增高、肾皮质内细胞浸润、蛋白尿和高 血压，进而导致肾小球硬化，最后发生肾功能不全。 残留肾组织的这些病理变化是ＣＫＤ及ＲＯＤ发生、 发展的主要原因和病理基础。 肾大部切除是一种比较简便易行的方法，通过 简明的两步手术，达到实验目的，并且可以避免因坏 死组织留于体内而影响实验结果，但是，肾大部切除 的ＲＯＤ模型因肾功能下降太快，以至于存活时间较 短，不能很深人的研究ＲＯＤ骨病理改变… 。改善 后得到的肾部分切除加高磷饮食法，此法由肾部分 切除诱导动物进入慢性肾衰期，然后在高磷饮食的 促进下，发展成ＲＯＤ，从实验结果看，这种模型的发 病机理与人ＲＯＤ比较相似。电烙术法和辐射法都 需要一些特殊的设备，并掌握一些复杂的技术，又由 于肾辐射模型的特殊性，因此一般不是太常用。 ＵＵＯ模型是比较常用且成熟的肾小管损伤模型，通 过引起肾间质纤维化，最终导致肾脏衰竭并产生肾 性骨病，基本可以反映人类的梗阻性肾脏病变的过 程。化学法是一种相对比较容易设计且进行的方 法，以腺嘌呤模型为例，造模周期短且成功率高，但 也有报道称该模型的动物死亡率较高 ，因此还需 要进一步完善这些方法。 综上所述，寻找并建立与人类发病机制相类似 的动物造模方法，对研究慢性肾脏疾病及肾性骨病 十分重要。目前应用的各种模型各有优缺点，各种 造模方法也各有侧重。随着科技的发展和研究的深 入，期待有更简单，更高效，更合适的肾性骨病动物 模型。 【 参 考 文 献 】 ￡１］ Ｍａｚｚａｆｅｒｒｏ Ｓ，Ｔａｒｔａｇｌｉｏｎｅ Ｌ，Ｒｏｔｏｎｄｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｗｓ ｏｎ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ＣＫＤ－ＭＢＤ．Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１４，３４（６）：５９８— ６１１． ［２］ Ｍｕｌａ－Ａｂｅｄ ＷＡ，Ａ１ Ｒａｓａｄｉ Ｋ，Ａ１・Ｒｉｙａｍｉ Ｄ． Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ（ｅＧＦＲ）：Ａ ｓｅｔＭｍ ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ－ｂａｓｅｄ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｏｍａｎ Ｍｅｄ Ｊ，２０１２，２７（２）：１０８—１１３． ［３］ Ｍｅｊ ｆａ Ｎ，Ｒｏｍａｎ—Ｇａｒｅｆａ Ｐ，Ｍｉａｒ ＡＢ，ｅｔ ａ１．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ－－ｍｉｎｅｒａｌ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ： ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｃｅｎａｒｉｏ． Ｎｅｆｒｏｌｏｇｉａ，２０１１，３１（５）：５１４－５１９． ［４］ Ｓｔｏｍｐ６ｒ Ｔ，Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ Ａ，Ｋｉｅｒｚｋｏｗｓｋａ Ｉ．Ｃａｎ ｗｅ ｐｒｏｌｏｎｇ ｌｉｆｅ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｍａｒｍｏｓｅｔ ｍｏｎｋｅｙｓ（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ）ａｎｄ ｒａｔｓ．Ｅｘｐ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ，２０１３，６５（５）：６６７－６７６． ［７］ Ｓｈｏｂｅｉｒｉ Ｎ，Ａｄａｍｓ ＭＡ，Ｈｏｌｄｅｎ ＲＭ．Ｖａｓｃｕｌａｒ ｃａｌｃｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆＣＫＤ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ａｍ Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１０，３１（６）： ４７１＿４８１． ［８］ Ｃｈａｕｎｔｉｎ Ａ，Ｆｅｒｉｆｓ ＥＢ． Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｐａｒｔｉａｌ ｎｅｐｈｒｅｃｔｏｍｙ．Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，１９３２，４９： ７６７－７８７． ［９］ Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｉ， Ｍｙｏｊｏ Ｋ， Ｓａｎａｄａ Ｈ， ｅｔ ａ１． Ｆｉｖｅ－ｓｉｘｔｈ Ｎｅｐｈｒｅｃｔｏｍｙ ｉｎ Ｆｅｍａｌｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｍａｒｍｏｓｅｔｓ（Ｃａｌｌｉｔｈｒｉｘ ｊａｃｃｈｕｓ） ａｓ ａ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｍｏｄｅｌ：－Ａ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ Ｓｅｒｕｍ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｈｉｓｔ叩ａｔｈ０ｌ０ｇｉｃａＩ Ｃｈａｎｇｅｓ．Ｊ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ，２０１４，２７（３－４）：１８３－１９５． ［１Ｏ］ １ｗａｓａｋｉ Ｙ，Ｋａｚａｍａ ＪＪ，Ｙａｍａｔｏ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｂｏｎｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｏｎｅ ｆｒａｇｉｌｉｔｙ ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｏｎｅ，２０１ １，４８（６）：１２６０— １２６７． ［１１］ Ｚｈｏｕ ＪＪ，Ｇｕａｎ Ｘ，Ｚｈａｏ Ｄ．Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ｄｕｅ ｔｏ ｐａｒｔ ｎｅｐｈｒｅｃｔｏｍｙ ａｎｄ ｈｉｇｈ ｄｉｅｔａｒｙ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｔｅｇｒ Ｔｒａｄｉｔ Ｗｅｓｔ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００２，３（１０）： ５６７－５６９． ［１２］ Ｇｕａｎ Ｘ，Ｚｈｏｕ ＪＪ，Ｚｈａｏ Ｄ．Ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｂｕｓｈｅｎｚｈｕａ“ｇｇｕｔａ“ｇ ｏｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ． Ｃｈｉｎ Ｊ Ｉｎｔｅｇｒ Ｔｒａｄｉｔ Ｗｅｓｔ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００３，４（１）：１０－１２． ［１３］ Ｎｅｖｅｎ Ｅ，Ｄｅ Ｓｃｈｕｔｔｅｒ ＴＭ，Ｄａｍｓ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ａ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｂａｓｅｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｉｎｄｅｒ ｒｅｄｕｃｅｓ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃａｌｃｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｂｏｎｅ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ ｒａｔｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１４，９（９）： ｅｌ０７０６７． ［１４］ Ｇａｇｎｏｎ ＲＦ．Ｄｕｇｕｉｄ ＷＰ．Ａ ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ．Ｕｒｏｌ Ｒｅｓ，１９８３，１１（１）：１１—１４． ［１５］ Ｌｕｎｄ ＲＪ，Ｄａｖｉｅｓ ＭＲ，Ｂｒｏｗｎ ＡＪ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ａｄｙｎａｍｉｃ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｗｉｔｈ ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ－７ ｉｎ ａ ｒｅｎａｌ ａｂｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｅ１．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００４，１５（２）：３５９－ ３６９． ［１６］ Ｄａｖｉｅｓ ＭＲ，Ｌｕｎｄ ＲＪ，Ｍａｔｈｅｗ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｗ Ｔｕｒｎｏｖｅｒ Ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｃａｌｃｉｉｆｃａｔｉｏｎ Ａｒｅ Ａｍｅｎａｂｌｅ ｔｏ Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ａｎａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ａｎ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００５， １６（４）：９１７－９２８． ［１７］ Ｋａｓｈｉｗａｇｉ Ｅ，Ｔｏｎｏｍｕｒａ Ｙ，Ｋｏｎｄｏ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｉｐｏｃａｌｉｎ ａｎｄ ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｔｕｂｕｌａｒ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｅｘｐ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ，２０１４，６６（７）：３０１－３１１． ［１８］ Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｋｏｎｇ Ｊ，Ｄｅｂ ＤＫ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｂｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ－ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１０，２１（６）：９６６－９７３． １１４２ 生国量质疏松杂志２０１５年９月第２１卷第９期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖ０１ ２１，Ｎ０．９ ［２８］ Ｆｅｒｒａｒｉ ＧＯ，Ｆｅｒｒｅｉｒａ ＪＣ，Ｃａｖａｎａｒｉ ＲＴ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｎｅｒａｌ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ｈｅａｄ・ｔｏ－ｈｅａｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ５／６ ｎｅｐｈｒｅｃｔｏｍｙ ａｎｄ ａｄｅｎｉｎｅ ｍｏｄｅｌｓ．ＢＭＣ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１４， １５：６９． ｅｔ ａ１．Ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ［１９］Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｗｕ ＳＹ，Ｇｕ ＳＳ， ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｎｚｙｍｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ａｂｕｎｄａｎｃｅ ｉｎ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ． ７１４． Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２０１１，１６（８）：７１０－ ［２Ｏ］Ｇｕ ＳＳ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｗｕ ＳＹ．ｅｔ ａ１．Ｅａｒｌｙ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｔｏ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｎｅｐｈｍｐａｔｈｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ｕｒｅｔｅｒａｌ ［２９］ Ｓｅｐｅｈｒｉ Ｇ，Ｄｅｒａｋｈｓｈａｎｆａｒ Ａ，Ｓａｂｕｒｉ Ｌ．Ｄｏｅｓ ｐｒｏｐｙｈｈｉｏｕｒａｃｉｌ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｒａｔ？Ｉｒａｎ Ｊ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２０１２，１７（８）：７６７－７７３． Ｂａｓｉｃ Ｍｅｄ Ｓｃｉ，２０１３，１６（１１）：１１９０－１１９５． ［２１］Ｔｏｎｇ Ｙ，Ｈａｎ Ｂ，Ｇｕｏ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂｓ ａｇａｉｎｓｔ ａｄｅｎｉｎｅ・ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｒａｔｓ．Ａｆｒ Ｊ Ｔｒａｄｉｔ ［３Ｏ］Ｌｕ ＤＺ，Ｗｏ ＸＤ，Ｌｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｗａｒｍｉｎｇ ａｎｄ Ｔｏｎｉ￣ｉｎ Ｋｉｄｎｅｙ－Ｙａｎｇ Ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｌｉｖｅｒ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｐｒｏｔｅｏｍｅ ｏｆ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｈｅｍ Ｍｅｄ，２０１０，７（４）：３３１．３３８． ｋｉｄｎｅｙ－ｙａｎｇ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｔｒａｄｉｔ Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ｐｈａｒｍ，２００７， ［２２］Ｗａｎｇ Ｊ，Ｗａｎｇ Ｆ，Ｙｕｎ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｆｕｃｏｉｄａｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｒｏｍ Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｄｅｎｉｎｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊ Ｅｔｈｎ０ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２２（２）：１０２－１０８． ［３１］Ｍａｆｉｎｏ Ｒ，Ｈｅｇｄｅ Ａ，Ｂａｒｎｅｓ ＫＭ，ｅｔ ａ１．Ｃａｔｃｈ・ｕｐ ｇｒｏｗｔｈ ａｆｔｅｒ ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ ｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｄｅｌａｙｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｐｌａｔｅ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ． ２０１２，１３９（３）：８０７—８１３． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００８，１４９（４）：１８２０－１８２８． ［２３］ Ｙｏｋｏｚａｗａ Ｔ，Ｏｕｒａ Ｈ，Ｏｋａｄａ Ｔ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ ｐｕｒｉｎｅ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｊ Ｎｕｔｒ Ｓｃｉ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ，１９８２，２８（５）：５１９－５２６， ［３２］Ｐｒａｄｅｅｐ Ｋ，Ｋｏ ＫＣ，Ｃｈｏｉ ＭＨ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ，ａ ｃｉｔｕｓｒ ｆｌａｖａｎｏｇｌｙｃｏｎｅ，ａｇａｉｎｓｔ 一ｒａｄｉａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ［２４］Ａｏｋｉ Ｃ，Ｕｔｏ Ｋ，Ｈｏｎｄａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｌｙｓｙｌ ｏｘｉｄａｓｅ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅ ｂｏｎｅ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ， ｔｉｓｓｕｅ ｄａｍａｇｅ ｉｎ Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｆｏｏｄ，２０１２，１５ （５）：４１９－４２７． ［３３］ Ｍｏｕｌｄｅｒ ＪＥ，Ｃｏｈｅｎ ＥＰ，Ｆｉｓｈ ＢＬ．Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ ａｎｄ ｌｏｓａｒｔａｎ ｆｏｒ ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｓｉｎｇｌｅ・－ｄｏｓｅ ｔｏｔａｌ－・ｂｏｄｙ ２０１３，９３（１１）：１１７０—１１８３． ［２５］ Ｋａｔｓｕｍａｔａ Ｋ，Ｋｕｓａｎｏ Ｋ，Ｈｉｒａｔａ Ｍ，ｅｔ ａ１． Ｓｅｖｅｌａｍｅｒ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｅｃｔｏｐｉｃ ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ．Ｒａｄｉａｔ Ｒｅｓ，２０１１，１７５（１）：２９－３６． ［３４］ Ｎｏｒｒｄｉｎ ＲＷ． Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｒｅｎａｌ ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ｉｎ ｄｏｇｓ ｗｉｔｈ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ， ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ ｒａｔｓ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２００３， ６４（２）：４４１－４５０． １９８１，１０３（３）：４６６－４６９． ［３５］ Ｗｕ ＭＹ，Ｚｈｕ ＧＹ，Ｇａｏ ＬＦ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｏｙ ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍａｓｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ ｒａｔｓ ｂｙ ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｉｎｊｕｒｙ ｔｏ ［２６］Ｄａｍｍｅｎｔ Ｓ，Ｓｅｃｋｅｒ Ｒ，Ｓｈｅｎ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｌａｎｔｈａｎｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ｒｅｄｕｃｅｓ ｍｉｎｅｒａｌ ａｎｄ ｂｏｎｅ ａｂｎ０ｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１ １， ｋｉｄｎｅｙ．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ，２００６，１２（２）：１５２—１５６． ２６（６）：１８０３－１８１２． ［３６］ Ａｌｉ ＢＨ，Ａ１－Ｓａｌａｍ Ｓ，ＡＩ Ｈｕｓｓｅｎｉ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｇｕｍ Ａｒａｂｉｃ ｉｎ ｒａｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｅｎｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ ［２７］Ｌｉｕ Ｓ，Ｓｏｎｇ Ｗ，Ｂｏｕｌａｎｇｅｒ ＪＨ。ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆＴＧＦ．Ｂ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｈｉｇｈ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｒｅｎａｌ ｏｓｔｅｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ． Ｍｅｄ，２０１０，２３５（３）：３７３－３８２． ２０１４，２９（５）：１１４１—１１５７． （收稿日期：２０１５－０２－１８） （上接第１１２７页） ［５０］Ｃｈｅｎ Ｙ，Ａｌｍａｎ ＢＡ．Ｗｎｔ ｐａｔｈｗａｙ，ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｂｏｎｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００９，１０６（３）：３５３．６２． ［５ １］Ｌｉｅｄｅｒｔ Ａ，Ｒｔ￣ｎｔｇｅｎ Ｖ，Ｓｃｈｉｎｋｅ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ．ｓｐｅｃｉｉｆｃ Ｋｒｍ２ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏ－ｎ ａｎｄ Ｌｒｐ５ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｈａｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉ－ｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃｏ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ＬＲＰ５ ｖｉａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｌｏｃａｔｅｄ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｎｅ’ｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｓｔａｒｔ ｓｉｔｅ［Ｊ］．Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２００７， １０３（３・５）：４４０・５． ｏｎ ｆｒａｃｔｕｒｅ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ｍｉｃｅ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１４，９（７）： ｅｌ０３２５０． ［５５］ Ｇａｏ Ｊ，Ｌｉｕ Ｑ，Ｌｉｕ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｃｙｃｌｉｎ Ｇ２ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｏｓｔｅｏｇｅｎ－ｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｗｎｔ／１３－ｃａｔｅｎｉｎ ［５２］Ｗｈｙｔｅ儿．Ｓｍｉｔｈ ＡＡ，Ｈｅｌｍｓ ＪＡ．Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｊｕｒｙ ｒｅｐａｉｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１４，９（３）：ｅ８９８８４． ［５６］ Ｆａｚｅｎｄａ Ｃ，Ｓｉｍ￣ｅｓ Ｂ，Ｋｅｌｓｈ ＲＮ，ｅｔ ａ１．Ｄｕａｌ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ［Ｊ］．Ｃｏｌｄ Ｓｐ－ｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ，２０１２，４（８）：ａ００８０７８． ［５３］ Ｂａｒｏｎ Ｒ，Ｋｎｅｉｓｓｅｌ Ｍ．ＷＮＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｂｏｎｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ：ｆｒｏｍ ｈｕ－ｍａｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２０１３，１９（２）：１７９－９２． ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｒｕ・ｎｘ２ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ Ｇｌａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ｘｅｎｏｐｕｓ ｌａｅｖｉｓ［Ｊ］． Ｇｅｎｅ，２０１０；４５０（１－２）：９４．１０２． （收稿日期：２０１４－ｌ０—２８） ［５４］Ｆｒｅｔｚ ＪＡ，Ｚｅｌｌａ ＬＡ，Ｋｉｍ Ｓ，ｅｔ ａ１．１，２５－Ｄｉｈｙｄｒ０ｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３
